CAR Treg細胞水平或可預測免疫療法療效

撰文丨我的閨蜜老紅帽

對於罹患複發性B細胞惡性腫瘤，包括大B細胞淋巴瘤和B細胞急性淋巴細胞性白血病的病患來說，CAR T細胞療法僅對不到一半病患有效

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。阿基侖賽（Axicabtagene ciloleuce）是目前已經應用於臨床的CAR T細胞藥物，它在CD19-CAR上整合了CD28共刺激結構域，對接近40%的大B細胞淋巴瘤病患有明顯效果

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。但是，阿基侖賽療法對三分之二的病患會產生神經毒性，很可能造成嚴重的癲癇和腦水腫，嚴重時甚至危及生命。但是，這種療法是否對特定病人適用的臨床標準仍研究不多。

目前研究指出，大B細胞淋巴瘤病患對CAR T療法出現耐受的主要原因有兩個，一個是CAR T細胞後繼無力，一個是靶標抗原出現變化。有報道指出，輸注入人體的CAR T細胞幹細胞性狀越強，以及細胞耗竭性狀越弱，則CD19-CAR T細胞的療效就越好。在靶標腫瘤方面，腫瘤負荷水平越高，則療效越差，其原因可能是腫瘤負荷與T細胞耗竭、抗原丟失等相關。還有，CD19-CAR相關的免疫效應細胞相關神經毒性綜合症 （Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，簡稱ICANS） 與細胞因子介導的內皮細胞活化、輸注細胞中ICANS相關組分、表達CD19的大腦壁細胞響應等直接相關，這些因素可以導致血腦屏障破損以及CAR T細胞入侵。當然，這一嚴重神經損傷的分子指標仍然空缺。

尋找和定義這一分子指標可以有效表徵CAR T療法干預後病人的疾病進展以及神經毒性的嚴重性，這可以增進對免疫療法耐受和毒性生物學基礎的瞭解，更可以指導臨床。有工作指出，透過qPCR或者流式細胞術對迴圈系統中的CAR T細胞進行定量，可以一定程度表徵疾病程序以及神經毒性。但是，證據稍顯不足。

近日，來自美國斯坦福大學的

David B. Miklos

和

Crystal L. Mackall

研究組在

Nature Medicine

上發表題為

Post-infusion CAR TReg cells identify patients resistant to CD19-CAR therapy

的文章，發現CAR T細胞中的Treg組分（也稱CAR Treg）可以調控機體對CAR T細胞療法的響應以及毒性。

作者招募了32位罹患大B細胞淋巴瘤並進行阿基侖賽治療的病人，並透過流式細胞術等方法研究輸注CAR T細胞後機體的響應情況。作者發現輸注後CAR T細胞的水平與療效關係不大，但與神經毒性的嚴重程度相關。作者又透過單細胞蛋白質組學等方法確定，具有Treg特徵的CD4+CAR T細胞既可以表徵療效，又可以表徵神經毒性。而具有靜息細胞特徵、效應性T細胞表型的CD4+和CD8+T細胞與療效相關。

接下來，作者對具有Treg特徵的CAR T細胞進行進一步分析，發現在輸注CAR T細胞的第七天（CAR T細胞水平峰值），幾組CAR T亞群細胞與免疫療法長時程療效和神經毒性直接相關。其中，CD4+CD57–Helios+ CAR T細胞在表型上與CAR Treg類似，可以表徵免疫療法療效和神經毒性。表達GZMB的CD4–CD57+T-bet+ 和CD4+CD57+T-bet+ CAR T細胞也與細胞毒性相關。作者採集CAR T細胞輸注七天後的外周血單核細胞，並透過流式細胞術、單細胞轉錄組學和蛋白質組學資料分析等方法確定，CAR Treg細胞在表徵疾病程序和神經毒性方面，和CD4+CAR T細胞的CD57–Helios+， CD57–FOXP3+ 以及 CD57–Helios+FOXP3+ 亞群類似。

最後，作者研究CAR Treg細胞與腫瘤負荷之間的關係。作者確定，輸注CAR T細胞時CAR Treg水平越高，則神經毒性越低。病患體內CAR T細胞增殖水平越低，CAR Treg水平越高。綜合腫瘤負荷和CAR Treg水平可以有效預測CAR T療法療效。

綜上所述，作者透過對32位罹患大B細胞淋巴瘤並進行阿基侖賽治療的病人樣本進行單細胞蛋白質組學等分析發現，在輸注CAR T細胞七天後，CAR Treg細胞水平與疾病程序和神經毒性嚴重程度相關，這一指標可以有效預測免疫療法療效。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41591-022-01960-7

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