什麼是癌症免疫迴圈的代謝調節？

編輯推薦：癌症免疫週期（CIC）包括一系列控制腫瘤生長所需的免疫介導事件，阻斷CIC的一個或多個步驟可以使腫瘤逃避免疫監視。

癌症免疫週期（CIC）包括一系列控制腫瘤生長所需的免疫介導事件，阻斷CIC的一個或多個步驟可以使腫瘤逃避免疫監視。

然而，透過重新啟用CIC來恢復抗腫瘤免疫的嘗試迄今為止收效有限。

近年來，大量研究表明，腫瘤與免疫細胞在腫瘤微環境（TME）中的代謝重程式設計是免疫逃逸的關鍵因素。

因此，作者認為腫瘤發生過程中細胞代謝的變化促進了CIC的啟動和破壞。

作者還為TME的代謝靶向提供了理論基礎，這可能有助於提高腫瘤對嵌合抗原受體（CAR）轉導的T細胞或免疫檢查點阻斷（ICB）治療的反應性。

圖片來源：https：//pubmed。ncbi。nlm。nih。gov/34610889，下同。

最佳的抗癌免疫反應需要一系列的事件，統稱為CIC。這個週期開始於從死亡的癌細胞中釋放癌症相關抗原（CAAs）。

在哺乳動物中，這些抗原被樹突狀細胞（DCs）捕獲並加工，然後呈現給排瘤淋巴結中的na？ve T細胞。活化的腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞動員並浸潤腫瘤。

它們透過識別癌細胞表面與MHC I類分子結合的同源肽抗原（pmc）來識別和消滅癌細胞。

隨後釋放更多的CAAs啟動新一輪CIC，並在隨後的每一輪中增強免疫反應的強度。干擾一個或多個CIC事件可以使腫瘤逃脫免疫介導的破壞，這是癌症的標誌。

一般來說，腫瘤透過降低免疫原性或抑制腫瘤對T細胞的滲透效應來干擾CIC。透過合成car-轉導的T細胞或透過ICB恢復CD8+ T細胞的效應能力，旨在逆轉這些適應機制的療法已經導致了一個里程碑式的臨床試驗。它徹底改變了癌症免疫治療領域。

然而，大多數患者對免疫治療的反應很小或短暫，這表明腫瘤在多個點上中斷了CIC。本文提出腫瘤代謝變化是腫瘤免疫原性和免疫逃避的基本驅動因素，並探討靶向腫瘤代謝如何恢復功能性CIC，促進持久的抗腫瘤免疫。

為了啟用宿主免疫反應，腫瘤必須在啟用DC功能和適當淋巴結啟用的環境中產生和釋放異常肽。

由於環境突變，如肺癌或黑色素瘤，或內源性DNA修復途徑的損傷，如錯配修復（MMR）缺陷腫瘤，已經有人提出，充分的腫瘤免疫原性需要高突變率。

此外，作者認為代謝重組是腫瘤生長所必需的，這從根本上導致了腫瘤的免疫原性。在這裡，作者描述了伴隨轉化的代謝變化是如何構成CIC初始階段要素的驅動因素。

驅動癌細胞生長的致癌途徑的啟用如何促進免疫原性？現在已經確定，不依賴生長因子的營養攝取超過ATP產生的需要是腫瘤發生的標誌。事實上，高葡萄糖攝取率是基於18-氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取的腫瘤正電子發射斷層掃描（PET）的基礎。

腫瘤發生過程中營養攝取的增加並不僅限於葡萄糖，大多數腫瘤中谷氨醯胺的高攝取率證明了這一點。生長因子獨立的營養攝取通常由磷酸肌醇-3激酶（PI3K）的致癌啟用和MYC通路驅動，這是人類癌症中最常見的改變之一。

營養攝入的增加是如何導致突變的？癌基因驅動的營養攝入導致線粒體活性氧（ROS）的積累，結合染色質重塑，可導致突變率的增加。

因此，無法中和癌基因依賴的ROS導致細胞衰老的啟用和炎症因子的分泌，從而啟動免疫反應。

這已經得到了許多研究的支援，包括體外模型，正常的人類成纖維細胞過表達致癌的MYC和RAS變異誘導ros依賴的細胞衰老，在急性髓系白血病、慢性髓系單核細胞白血病和幼年髓系單核細胞白血病中，kras誘導的ROS可增加小鼠和髓系細胞IL-1β的分泌。

相反，透過促進kelch樣ECH相關蛋白1 （KEAP1）的失活或核因子紅系2相關因子2 （NRF2）的突變來穩定腫瘤固有的抗氧化程式，可以使腫瘤對ICB不敏感。

透過分析使用抗程式性細胞死亡配體1 （PD-L1）單克隆抗體atezolizumab治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的轉錄組資料，證實了這一點。

因此，由致癌基因驅動的營養攝入量的增加可以促進突變，從而透過增加某些癌細胞中ROS的積累來增強免疫原性。

腫瘤免疫原性代謝調節模型：腫瘤細胞生長所需的致瘤驅動的代謝重組可促進腫瘤免疫原性。

對於TME如何透過代謝重程式設計增強免疫原性和免疫逃避的深入認識，為增強抗腫瘤免疫提供了一些潛在的新策略。本文重點探討了腫瘤細胞、DCs、CD8+ T細胞、treg等特定細胞型別的代謝重組如何調節腫瘤免疫原性，抑制抗腫瘤免疫功能。在CIC中，作者涵蓋了在這些細胞型別的功能中發揮突出作用的各種代謝途徑，附加的代謝途徑，如脂質攝取、合成和代謝，以及附加的應激反應途徑，包括內質網應激。對於刺激方式，是否出現CIC金鑰調製器值得進一步探索。

此外，TME中額外的非惡性細胞（如CAFs、內皮細胞、TAMs和MDSCs）的代謝重程式設計如何調節CIC是一個重要的研究領域，可能揭示額外的治療靶點。這些可能包括本文所述的免疫抑制代謝酶，它們通常由基質細胞在TME中表達。

此外，細胞代謝重程式設計對CIC內其他事件的影響，如T細胞募集和腫瘤浸潤，可能提供策略，以逆轉在多種免疫治療難治性腫瘤中觀察到的所謂T細胞排斥表型。進一步研究細胞型和腫瘤型特異性代謝重程式設計以及如何促進細胞外TME代謝的重塑是一個卓有成效的研究領域。

作者認為，更深入地瞭解腫瘤細胞特異性代謝重程式設計如何支援免疫逃避，將是臨床上預防免疫檢查點抑制劑耐藥的關鍵。最後，對CAR-T細胞或ICB治療患者的代謝網路進行廣泛分析，可以擴大對聯合使用假設靶點的識別，並在理想情況下改善患者對此類治療的反應。

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