「Nature」尋找最佳基因靶標！T細胞中的RASA2消融可提高抗原敏感性和長期功能

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作者：Jevin

導讀：

過繼性T細胞療法用於癌症治療的療效可能受到來自外在因素和內在抑制檢查點中抑制訊號的限制。靶向基因編輯有可能克服這些限制並增強T細胞治療功能，在這裡，研究人員在不同的免疫抑制條件下進行了多次全基因組CRISPR敲除篩選，以鑑定可以靶向預防T細胞功能障礙的基因。

研究強調了

RASA2作為增強T細胞療法中用於癌症治療的永續性和效應功能的有希望的靶點

。該研究釋出於

《Nature》

。

https：//www。nature。com/articles/s41586-022-05126-w

T細胞療法的侷限

01

T細胞受體（TCR）-轉基因T細胞（TCR T細胞）在實體瘤的早期臨床研究中顯示出較好的前景。然而，許多癌症，尤其是實體瘤，對當前的T細胞治療沒有反應或在初始反應後迅速進展

。在腫瘤腫塊內，免疫抑制微環境對抗腫瘤免疫的有效性構成了實質性的障礙

。

此外，持續暴露於抗原可導致T細胞功能障礙，凸顯了平衡效應器功能和工程T細胞長期永續性的必要性。正在測試對選定基因的靶向操作，作為提高過繼性T細胞療法療效的策略。然而，人類T細胞中的最佳基因靶標尚未得到系統的探索。

CRISPR篩選

02

大規模的CRISPR篩選可以加速發現遺傳擾動，從而提高工程T細胞的功效。研究人員在人類T細胞中開發了一個平臺，並將其應用於鑑定T細胞增殖的新型遺傳調節因子。他們描述了在腫瘤微環境（TME）中常見的幾種免疫抑制條件下進行的無偏倚遺傳篩查，

這些篩查揭示了RASA2基因的消融作為T細胞克服多種抑制線索的策略

。

研究者使用這樣的篩選平臺對各種腫瘤相關的抑制條件進行建模，

發現RASA2可作為工程抗多抑制訊號的有希望的候選靶標

。結果表明，在沒有RASA2的情況下，T細胞在抗原暴露後經歷增加的RAS訊號傳導和啟用。這種對靶抗原的放大反應可能會減輕測試的抑制因素所賦予的一些阻尼作用。值得注意的是，這種增強的對抗原的訊號反應並沒有將這些細胞推向功能障礙。相反，

RASA2 KO透過反覆的癌症抗原暴露賦予T細胞更持久的癌症殺傷能力。這些對反覆抗原遭遇的近端訊號傳導反應增強可能推動下游轉錄程式的變化，從而有助於保護T細胞功能。

此外，他們觀察到轉錄重程式設計為有利於氧化磷酸化的代謝狀態，這透過慢性抗原暴露後線粒體適應性的功能分析得到證實，這表明RASA2消融可以透過改變T細胞的代謝狀態來預防功能障礙。研究人員還發現，RASA2水平在多種慢性刺激模型中升高。儘管據他們所知，RASA2以前沒有在T細胞生物學中發揮作用，

但RASA2是T細胞訊號傳導的關鍵細胞內檢查點，其消融導致工程化人T細胞中抗原敏感性和持久效應器功能的增加。

RASA2

03

RASA2是一種RAS GTP酶啟用蛋白，研究者將其鑑定為人類T細胞中的訊號檢查點，其在受急性T細胞受體刺激時下調，並且隨著慢性抗原暴露而逐漸增加。RASA2消融增強了MAPK訊號傳導和嵌合抗原受體（CAR）T細胞響應靶抗原的細胞溶解活性。體外反覆腫瘤抗原刺激表明，與對照細胞相比，RASA2缺乏T細胞表現出更高的活化、細胞因子產生和代謝活性，並且在持續性癌細胞殺傷中顯示出顯著優勢。在白血病小鼠模型中，RASA2-敲除CAR

T細胞比骨髓中的對照細胞具有競爭優勢。在T細胞受體和CAR T細胞療法的多個臨床前模型中消融RASA2延長了用液體或實體腫瘤異種移植的小鼠的存活率。

研究發現，

RASA2的消融增強了對抗原的敏感性，並改善了CAR T和TCR T細胞的效應器功能和永續性。

研究結果強調了

RASA2作為增強T細胞療法中用於癌症治療的永續性和效應功能的有希望的靶點

。並表明抗原特異性T細胞中的RASA2消融可以增強腫瘤控制並延長液體和實體腫瘤的多種臨床前模型的存活率。

參考資料：

https：//www。nature。com/articles/s41586-022-05126-w

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

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