Trk抑制劑:對不同癌種實現“異病同治”

2020年上半年，國內多家醫藥企業獲批Trk抑制劑的臨床研究。讓2018年曾經被媒體熱炒的“抗癌神藥”Trk抑制劑再次吸引了科學界和投資界的眼球。那麼，NTRK基因和癌症的關係究竟如何？Trk小分子抑制劑有什麼特點？為何可以實現不分瘤種的腫瘤治療？以及國內外的Trk抑制劑研製情況如何？本文將做一簡要概述。

“靶點-通路”:NTRK基因融合為目前最明確的致癌原因

原肌球蛋白受體激酶（Trk）是一類受體酪氨酸激酶家族，包括分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼的TrkA、TrkB和TrkC三種受體。在正常生理條件下，Trk蛋白是神經生長因子（NGF，一類神經營養因子）的高親和力受體。在器官形成過程中，Trk蛋白在神經元組織中表達，它們在中樞和外周神經系統發育中起關鍵作用。神經營養因子與其同源受體的結合引發Trk同型二聚體的形成及其酪氨酸殘基的磷酸化，隨後觸發TRK激酶活化，其透過下游PI3K、RAS/Raf/MEK/ERK和磷脂酶C-γ訊號轉導途徑，誘導細胞增殖、分化、凋亡和其他神經元及其他型別細胞的存活。

當染色體變異（主要是結構重排和表達的改變），NTRK基因與無關基因融合產生突變時，導致嵌合型Trk蛋白的高表達，致使Trk激酶下游訊號通路調控失常，不再受到神經生長因子配體的調節和控制，該通路的過度啟用可導致癌症產生。這種染色體易位導致的基因融合是腫瘤發生的直接原因，而且它並不侷限於某些型別的細胞或組織，可發生在身體的任何部位。

2017年5月，《Nat Med》雜誌發表文章，一項大規模、前瞻性的臨床測序研究，他們對1萬多名晚期癌症患者，接近300多種腫瘤進行二代基因測序檢測，同時收集這些患者的臨床資訊，其中NTRK1融合10例，非小細胞肺癌佔0。13%，且均為肺腺癌，融合夥伴P2RY8和VANGL2各1例；結直腸癌佔0。31%，融合夥伴均為LMNA；膽囊癌佔0。41%，融合夥伴為LMNA；黑色素瘤佔0。57%，融合夥伴DDR2和GON4L各1例；軟組織腫瘤佔0。23%，融合夥伴為LMNA，原發灶未明腫瘤1例，融合夥伴為IRF2BP2。NTRK3融合13例，結直腸癌佔0。10%，融合夥伴為ETV6；胰腺癌佔0。41%，融合夥伴均為ETV6；甲狀腺癌佔1。77%，融合夥伴均為ETV6；涎腺腫瘤佔4。81%，融合夥伴均為ETV6；膠質瘤佔0。19%，融合夥伴為ZNF710。

圖1：Trk蛋白結構及基因融合機制

癌症精準治療的典範:適應症不分組織，不分瘤種

目前，FDA已經批准兩款不分組織，不分瘤種的小分子Trk抑制劑，分別是Loxo/拜耳於2018年11月28日獲批的拉羅替尼（Larotrectinib，商品名“Vitrakvi”）和羅氏/Ignyta於2019年8月16日獲批的恩曲替尼（Entrectinib，商品名“Rozlytrek”）。

拉羅替尼於2018年11月26日獲得FDA的上市批准，2019年7月25日獲EMA批准上市，是首個全球範圍內獲批上市的針對NTRK基因融合晚期實體瘤的小分子藥物。該款藥物於2018年被國內媒體宣傳為“抗癌神藥”，而被大眾廣泛瞭解。

2020年6月，拉羅替尼的最新臨床資料在美國臨床腫瘤學學會（ASCO）2020線上學術會議上釋出，最新分析證實拉羅替尼在成人NTRK基因融合癌症的高反應率和持久應答，以及持續改善成人和兒童患者生活質量。截至2019年7月15日更新的資料顯示，在116例跨17種腫瘤型別的NTRK基因融合癌症成人患者中，客觀緩解率（ORR）為71%（95% CI 62-79），完全緩解率為10%。腦轉移患者（n=14）中，ORR為71%（95% CI 42-92），其中10例患者為部分緩解。在17。4個月的中位隨訪期間，治療的中位持續緩解時間為35。2個月（95% CI 21。6–不可估計 ［NE］）。在14。6個月的中位隨訪期間，中位無進展生存期為25。8個月（95% CI 15。2–NE），87%的患者在12個月時存活。

圖2：NTRK融合在成人和小兒腫瘤中的分佈

恩曲替尼是羅氏 /Ignyta 合作開發的口服 Trk、ROS1和ALK蛋白強效抑制劑，對攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK融合基因突變的晚期或轉移性腫瘤患者具有快速持久的療效，且可以透過血腦屏障。恩曲替尼於2019年4月向FDA提交了NDA申請，並於2019年8月獲批上市，該品種也於2019年6月獲得日本厚生勞動省批准上市，適應症為“用於轉移性ROS1陽性NSCLC患者和治療NTRK融合陽性區域性晚期或轉移性實體瘤成人及兒童患者”。

隨著拉羅替尼在臨床的使用，約20%以上的癌症患者已出現NTRK融合基因突變，如帶有LMNA-NTRK1融合基因的結直腸癌者出現了G595R突變，在帶有ETV6-NTRK3融合基因的纖維瘤癌都出現了G623R突變等，這些突變導致拉羅替尼等藥物失效。目前，Trk抑制劑出現耐藥的問題仍然是個持續的挑戰，第二代Trk抑制劑有望解決耐藥性問題。

Trk抑制劑的研發與國內藥物註冊情況

當前，除拉羅替尼和恩曲替尼獲批上市外，全球小分子化藥已有至少40多個候選進入到臨床開發階段。其中，selitrectinib（開發公司為Lilly & Bayer AG）、repotrectinib（開發公司為Turning Point Therapeutics Inc & Patheon Inc & Syneos Health Inc）已進入臨床II期，相對值得關注。

拉羅替尼、恩曲替尼在2019年向NMPA遞交了新藥的IND申請，目前兩者均處於臨床I期。蘇州韜略的TL118成為國內首家進入臨床研究的Trk抑制劑，臨床主要擬用於NTRK融合基因實體瘤的治療。葆元生物從日本第一三共製藥獲得了DS-6051（AB-106，已進入臨床II期）的全球開發權，於國內企業而言，進展較快。成都先導的HG030片為國內首家獲准臨床研究的第二代Trk小分子抑制劑，臨床擬用於治療NTRK或ROS1基因融合的實體瘤患者。除上述品種外，進入臨床I期的品種還有貝達藥業的BPI-28592、諾誠健華的ICP-723、正大天晴的TQB3558。

表1：國內Trk抑制劑申報情況

結語

在精準治療時代，隨著二代測序技術的不斷更新以及在臨床實踐中的最佳化，越來越多的少見突變被發現，如NTRK融合在異病同治中得到很好的運用，使更多的患者得到合適的個體化治療。拉羅替尼、恩曲替尼等基於生物標誌物而非腫瘤位置進行區分的廣譜抗腫瘤藥物的湧現，是“精準療法”指導抗癌藥物的研發的經典案例。目前國內NTRK靶向治療藥物研究仍處於急需力量階段，特別是數個第二代Trk抑制劑有望解決一代耐藥性的問題，未來值得期待。$成都先導（SH688222）$$貝達藥業（SZ300558）$