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華東理工楊友課題組實現3位碳分枝的Kdo單糖和二糖類似物高效合成

由 ChemBeanGo 發表于垂釣
2022-06-17

簡介在前期的工作中，楊友教授課題組和中科院上海有機所俞飈研究員合作，首次從糖基給體型別的角度詳細闡述了碳糖苷的合成方法，為糖科學及相關領域的研究人員提供了一份豐富翔實的碳糖苷合成指南（Chem

tmsotf是什麼化學物質

抗生素濫用導致了耐藥菌的不斷湧現，抗耐藥菌藥物的研發引起了科學家們的廣泛關注。在細菌表面脂多糖的生物合成中，透過3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸（Kdo）的代謝進行脂多糖的組裝對細菌的生存起著至關重要的作用。因此，構建新型Kdo類似物，並將其發展成為Kdo生物合成中CMP-Kdo合成酶的有效抑制劑，對開發新型抗耐藥菌藥物具有重要意義。近日，

華東理工大學

藥學院

楊友教授課題組

發展了3位碘代Kdo糖烯與末端炔之間的Sonogashira偶聯反應，利用底物控制的不對稱氫化反應，首次實現了3位碳直立鍵連線的2-脫氧Kdo單糖和二糖類似物的立體專一性合成（J。 Org。 Chem。

2018

， DOI： 10。1021/acs。joc。8b00356）。

C–C鍵對體內水解酶具有較強的穩定性，所以碳分枝糖類似物在糖苷水解酶和轉移酶抑制劑的開發中具有很大潛力。在前期的工作中，

楊友教授課題組

和中科院上海有機所俞飈研究員合作，首次從糖基給體型別的角度詳細闡述了碳糖苷的合成方法，為糖科學及相關領域的研究人員提供了一份豐富翔實的碳糖苷合成指南（Chem。 Rev。

2017

， 117， 12281）。鑑於新型Kdo類似物在抗耐藥菌藥物開發中的應用前景，3位碳分枝的Kdo類似物引起了該課題組的興趣。然而，Kdo是獨特的八碳酮糖酸，受到其3位沒有羥基和1位存在吸電子羧基的影響，3位碳分枝的Kdo單糖和二糖類似物的立體控制合成比2位碳分枝的醛糖類似物合成更加具有挑戰性。近日，

楊友教授課題組

基於3位碘代Kdo糖烯與末端炔之間的Sonogashira偶聯反應首次實現了3位碳分枝的Kdo單糖和二糖類似物的高效合成。並且，透過不對稱氫化反應和皂化反應，這些3位碳分枝的Kdo單糖和二糖類似物可被立體專一性地轉化成2-脫氧-b-羧基的Kdo類似物，為進一步開發CMP-Kdo合成酶抑制劑打下了良好的基礎。

首先，Kdo酯在TMSOTf的作用下生成Kdo糖烯，Kdo糖烯在NIS和TMSOTf的促進下可轉化為3位碘代的Kdo糖烯（圖1）。考慮到TMSOTf是這兩步反應的共同促進劑，在NIS和TMSOTf的促進下，Kdo酯可一步直接轉化為3位碘代的Kdo糖烯，產率高達90%，可實現克級製備。

圖1。 3位碘代的Kdo糖烯的高效製備

（來源：J。 Org。 Chem。）

然後，作者嘗試了3位碘代的Kdo糖烯與丙烯酸甲酯在醋酸鈀催化下的Heck偶聯反應，可能是受到1位羧基電子效應的影響，該反應僅以53%的產率獲得3位碳分枝的Kdo二烯類似物（圖2）。接下來，作者探究了醋酸鈀催化3位碘代的Kdo糖烯與末端炔的Sonogashira偶聯反應，該反應的底物範圍較廣，可與包括藥物分子左炔諾孕酮在內的不同型別的末端炔反應，生成一系列3位碳分枝的Kdo烯炔類似物，產率為66–85%（圖3）。

圖2。 3位碘代的Kdo糖烯與丙烯酸甲酯的Heck偶聯反應

（來源：J。 Org。 Chem。）

圖3。 3位碘代的Kdo糖烯與末端炔的Sonogashira偶聯反應

（來源：J。 Org。 Chem。）

為進一步證明3位碘代的Kdo糖烯與末端二炔之間的Sonogashira偶聯反應的可行性，作者選擇了具有不同長度烷基鏈的末端二炔作為偶聯底物。隨著末端二炔中烷基鏈長度的延伸，所獲得的3位碳分枝的Kdo二糖烯炔類似物的產率顯著提高，表明所得偶聯產物中兩個Kdo單元之間的立體位阻可能對偶聯反應的產率有較大影響（圖4）。

圖4。 3位碘代的Kdo糖烯與末端二炔的Sonogashira偶聯反應

（來源：J。 Org。 Chem。）

在得到3位碳分枝的Kdo單糖和二糖烯炔類似物後，作者對這些化合物的氫化反應進行了研究。以Pd（OH）2/C為催化劑，這些烯炔類似物上的C≡C三鍵被完全還原，而C＝C雙鍵受到Kdo骨架內在立體化學的影響僅從底面進行順式加成，從而以較高的產率立體專一性地獲得了2-脫氧-b-羧基的Kdo單糖和二糖類似物（圖5）。