Cell子刊：肝癌的超強代謝有弱點——促成新聯合治療策略

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作者：Mia

導讀：肝細胞癌（HCC）是肝癌中最常見的一種，但目前肝癌的藥物治療有限，且幾乎沒有治癒的結果。最近，科學家們確定了HCC的代謝特性，並對此確立了一種新的聯合治療策略。

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員的一項研究表明，肝癌的快速生長會導致其能量產生和細胞形成過程變得具有易感性，而這點可以被利用以確立一種新的聯合治療策略。

這項研究於8月2日發表在《Cell Metabolism》雜誌上，研究人員提出，原發性肝癌的主要型別——肝細胞癌（HCC）會透過某種方式改變其代謝，使其易受關鍵分子精氨酸供應中斷的影響。不考慮導致癌症的特定基因突變，這種對精氨酸的易感性存在於所有的肝細胞癌中。

DOI：https：//doi。org/10。1016/j。cmet。2022。06。010

研究人員在臨床前試驗中表明，如果不讓HCC腫瘤分泌精氨酸，同時阻斷由此產生的促生存反應，就會使HCC腫瘤處於無生長、“衰老”的狀態——在這種狀態下，用一種針對衰老細胞的新型藥物就可以殺死它們。

資深作者Celeste Simon博士說：“從本質上講，我們確定了大多數肝癌的一種代謝特性，這為使用已經批准或正在研發的藥物有效治療這些癌症提供了可能性。”

癌細胞的易感性

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肝細胞癌是肝癌中最常見的。根據國家癌症研究所的資料，它約佔原發性肝臟腫瘤（腫瘤起源於肝臟，而不是由其他器官擴散引起）的80%。我國每年約有40萬人發生HCC，且死亡人數逼近新發病人數。

目前為止，肝細胞癌被認為是由肝炎病毒、酗酒和肥胖引起的慢性肝炎症引起的。這種疾病很少能夠治癒，因為往往能夠被診斷出來時，病情已發展到無法透過手術切除。此外，可以治癒良性疾病的肝移植通常不能用於晚期HCC患者。現今，肝癌的藥物治療是有限的，且幾乎沒有治癒的結果。因此，我們迫切需要新的治療策略。

Simon和她的團隊在研究中針對腫瘤代謝所採取的方法，是近年來癌症研究人員探索得越來越多的方法之一。癌細胞通常會找到方法來修飾它們的能量生產和分子構建過程，以適應自身的快速增長。而我們幾乎能在所有特定癌症型別的病例中發現，這些修飾為癌細胞創造了弱點。目前面臨的挑戰是確定不同癌症的這些易感性，並制定可行的策略，以避免代謝冗餘和可塑性。

精氨酸飢餓致癌細胞休眠

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研究團隊分析了現有的癌細胞基因活性資料庫、患者腫瘤樣本和癌細胞系的測試，他們發現幾乎所有的肝癌細胞都透過抑制一種尿素迴圈（urea cycle）的生化過程來提高新陳代謝。尿素迴圈通常會產生一種叫做精氨酸的氨基酸，它是蛋白質的基本組成部分，具有許多其他重要功能。HCC癌細胞主要依靠一種名為SLC7A1的轉運蛋白，從周圍環境輸入精氨酸，以彌補其內部尿素迴圈精氨酸生產的損失。

研究人員試圖阻斷肝細胞癌細胞中的SLC7A1活性，使其缺乏精氨酸。然而，這並沒有殺死HCC癌細胞。令人驚訝的是，精氨酸飢餓引發了一種應激反應，使細胞進入休眠、緩慢生長模式——而此時如果精氨酸再次出現，細胞就能恢復。研究人員隨後嘗試阻斷應激反應，發現HCC癌細胞被迫進入了一種更深刻、更難以逆轉的無生長狀態——衰老。

許多細胞在正常衰老過程中都會進入衰老狀態。在衰老的動物模型中，科學家們發現去除衰老細胞具有恢復活力的作用。目前製藥公司已在研發殺死這些細胞的“衰老溶解藥”。Simon的團隊使用了其中一種實驗性溶醇化合物ABT-263，它能殺死衰老的HCC癌細胞，並在HCC動物模型中有很強的腫瘤消退能力。

總之，這些發現指出了一個三步聯合治療的可能性——首先使肝細胞中的精氨酸飢餓，再阻斷隨之而來的應激反應並誘導衰老，最後，殺死導致衰老的肝細胞並停止腫瘤生長。Simon表示，這三步都有可能透過已經在使用或正在研究的藥物實現。如果實施得當，這種聯合治療也會使許多患者對免疫療法等更有反應。

參考資料：

https：//medicalxpress。com/news/2022-08-liver-cancer-supercharged-metabolism-treatment。html

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。