循證為本，有據可依——前列腺癌骨轉移診療現狀

編者按

前列腺癌骨轉移在臨床中十分常見，發病率＞80%，且早期通常沒有臨床症狀，確診時往往已至晚期。前列腺癌骨轉移患者預後較差，生存期明顯縮短，且易發生骨相關事件（SRE）。SRE是由腫瘤骨轉移所引發的一系列事件的總稱，包括骨折、骨手術、骨放療、脊髓壓迫、高鈣血癥，嚴重損害患者的生活質量。前列腺癌患者診斷為骨轉移後的半年、1年、2年，SRE的累積發病率分別為21。5%、30。4%、41。9%。因此，如何預防和治療骨轉移及SRE尤為重要。本文將概述前列腺癌骨轉移發病機制以及治療進展，以饗讀者。

發病機制

生理狀態下，成骨細胞與溶骨細胞相互作用，共同維持著骨重建。一旦播散的腫瘤細胞進入骨髓環境，將會干擾這種相互作用，造成成骨性或溶骨性骨破壞。而腫瘤細胞、成骨細胞和溶骨細胞之間的相互反饋會形成“惡性迴圈”，這被認為是骨轉移發生的主要機制。

前列腺癌骨轉移以成骨性病灶為主。而且成骨性病灶以結構紊亂、不穩定的成骨性改變為主，並且成骨性改變和溶骨性改變同時存在。目前認為前列腺癌骨轉移的發病機制主要有兩種學說。

透過Baston脊椎靜脈叢轉移至脊柱

該學說主要認為脊椎靜脈叢無靜脈瓣，而且脊椎靜脈叢與胸腔靜脈叢、腹腔靜脈叢、肋間靜脈叢等彼此相通，此靜脈壓力低，當胸腹盆腔因各種原因導致壓力增高時，靜脈內的腫瘤細胞可以不經過肝、肺而直接進入Baston脊椎靜脈叢，從而轉移至脊椎和骨盆。

基於Paget的種子和土壤學說

該學說認為，種子是前列腺癌細胞，土壤是骨骼。前列腺癌細胞與骨骼處於一種微環境中，骨微環境的固有生物學特性為前列腺癌細胞提供了著床的條件，同時前列腺癌細胞破壞骨基質降解釋放的細胞因子反過來調控骨的微環境，刺激了前列腺癌細胞生長。近年研究還顯示原發灶對轉移灶的形成和發展起到促進作用，原發病灶分泌的細胞因子可能直接影響遠處轉移灶中的轉移克隆生長，但具體作用機制仍在探索研究中。

臨床表現

前列腺癌骨轉移好發於骨盆，其次為脊柱，顱骨轉移者少見，在外周骨中最易轉移至四肢骨，其中以股骨最為多見。骨轉移灶會引起病理性骨折及脊髓壓迫等症狀。廣泛骨轉移患者容易出現疲勞、消瘦、貧血等症狀，嚴重者可能出現全身器官功能衰竭。

治療方法

隨著醫療技術的不斷髮展，針對前列腺癌骨轉移的治療方法層出不窮，目前主要包括以內分泌治療和化療為主的全身治療，以及針對骨轉移的區域性治療，如手術、放療和骨靶向治療等。

內分泌治療

內分泌治療是前列腺癌骨轉移治療中最常見的治療方式，其中，雄激素剝奪治療（ADT）是最基礎、最常見的內分泌療法。內分泌治療主要分為以下幾種：

1.

手術或藥物單純去勢

藥物去勢如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林以及促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑地加瑞克等。

2.新型內分泌治療

阿帕他胺

：SPARTAN研究顯示阿帕他胺較安慰劑可明顯延長非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的無轉移生存期（MFS）（40。5 vs 16。2個月）。

恩扎盧胺

：屬於非甾體類雄激素受體抑制劑，其與雄激素受體的結合力是比卡魯胺的5~8倍。PREVAIL研究顯示，與安慰劑相比，恩扎盧胺用於既往未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，可顯著延長中位總生存期（OS）（36 vs 31個月，HR=0。83，95％CI 0。75-0。93，P=0。0008），顯著降低患者17%死亡風險。PROSPER研究顯示，恩扎盧胺治療高危nmCRPC患者，中位OS達67。0個月，較安慰劑組延長10。7個月，降低27%的患者死亡風險（HR=0。73，95% CI 0。61-0。89，P=0。001）。

醋酸阿位元龍

：透過抑制雄激素合成途徑的關鍵酶CYP17，抑制睪丸、腎上腺、前列腺癌細胞的雄激素合成。COU-AA-301研究表明，對於多西他賽化療後進展的mCRPC患者，醋酸阿位元龍組較安慰劑組延長患者中位OS（15。8 vs 11。2個月）。COU-AA-302研究顯示，醋酸阿位元龍組較安慰劑組明顯延長mCRPC患者中位OS（34。7 vs 30。3個月）。

目前，恩扎盧胺及阿位元龍被推薦用於症狀輕微或疼痛明顯的去勢抵抗性骨轉移患者。

化療

化療也是前列腺癌骨轉移的主要治療方式之一。目前，基於TAX327和SWOG9916臨床試驗結果，多西他賽被批准用於mCRPC的標準治療。

靶向治療

奧拉帕利作為PARP抑制劑，對於既往接受過多西他賽、卡巴他賽、醋酸阿位元龍及恩扎盧胺治療後進展、且有BRCA及ATM基因突變的mCRPC患者，有很好的治療效果。

雙膦酸鹽

大量臨床研究表明，雙膦酸鹽可以延緩和減少SRE的發生。雙膦酸鹽是目前使用最廣的抗骨轉移治療方法。臨床上，大多數情況下只要發現有骨轉移，就會加用雙膦酸鹽進行抗骨轉移治療。究竟是預防性使用，發現骨轉移時使用，還是有臨床症狀時再用，目前還沒有達成共識，仍需要大量臨床試驗來加以驗證。另外，使用雙膦酸鹽還可能導致低鈣血癥、低磷血癥和下頜骨壞死的不良反應發生，因此在使用時需要監測患者病情變化，同時給予對症治療。

地舒單抗

地舒單抗是首個獲批的特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（RANKL）的單克隆抗體，可抑制破骨細胞的活化、減少骨質吸收、促進骨重建、降低骨折的發生率。在減少和推遲mCRPC骨轉移患者的骨相關事件發生方面，地舒單抗優於唑來膦酸。地舒單抗常見的不良反應包括低鈣血癥及下頜骨壞死等。

放射性核素治療

89

SrCl

2

和鐳-223是目前較為常用的放射性核素治療的藥物。一項隨機、雙盲三期試驗結果表明，鐳-223既能延遲去勢抵抗性前列腺癌骨轉移患者的首次SRE出現時間，又能提高OS。

骨外科治療

對於滿足骨轉移部位手術適應症的患者，且不存在外科相對禁忌症的，可選擇骨外科手術治療，來獲取腫瘤組織病理標本，緩解疼痛，提高患者生存質量。

多學科治療（MDT）

目前我國各醫院均在積極發展各自的MDT團隊，在MDT治療模式下，形成外科治療聯合化學治療、放射治療、靶向治療、介入治療的個體化的綜合治療模式。

編者手札

前列腺癌骨轉移以及伴隨骨轉移而來的骨痛、病理性骨折和轉移性硬膜外脊髓壓迫等併發症，嚴重影響著前列腺癌患者的生活質量，縮短患者的總體生存，增加患者的經濟負擔。因此，唯有切實有效的全身治療聯合針對性的抗骨轉移治療才能延長患者總生存期。

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