意外被診斷“狼瘡”，為啥貧血糾正不了？

原創 李佳 醫學界風溼與腎病頻道

一名咳嗽氣喘起病的年輕女性，治療後越來越嚴重的貧血，將給你什麼樣的診療啟迪……

01

30歲女性咳嗽氣喘起病

一查竟是系統性紅斑狼瘡？

30歲年輕女性，因“活動後氣促1月，咳嗽1周”入院。

入院前一月，患者無明誘因出現活動性氣喘，約爬2樓樓梯或行走約500米後出現。

患者求診上海某醫院，查“血常規示WBC5。6x109/L、Hb79g/L ↓、MCV59。1fl ↓、MCH18。9pg ↓、MCHC320g/L ↓、PLT105x109/L；肝腎功能無異常；尿蛋白2+；補體C3為22mg/dl ↓；IgG1950mg/dl、IgA467mg/dl；抗核抗體顯示ANA 1：640陽性（均質型）、抗ds-DNA 494。5U/ml，餘陰性；RF陰性；狼瘡抗凝物1。1（正常）；抗β2GP1≤9。4MU；血沉68mm/h；CRP 0。8mg/L；抗心磷脂抗體IgM 18 MPL（0-12），抗心磷脂抗體IgG及IgA無異常；P-ANCA及C-ANCA陰性”，診斷為“系統性紅斑狼瘡（SLE）”，予“潑尼松6片 qd、羥氯喹0。1 tid、環孢素A 2片 tid”治療2周，氣促無明顯緩解。

入院前1周，患者受涼後出現咳嗽，呈陣發性單聲咳，無咳痰及咯血，自服止咳藥水後有所改善。再次求診上海某醫院，查“ WBC19。6x109/L、NE82。1%、Hb 43g/L、MCV60。4fl、MCH18。5pg、MCHC 305g/L、PLT224x109/L；ALT及Scr無異常；血沉14mm/h”，考慮貧血與狼瘡有關，將激素加量至潑尼松6片 bid，餘藥物不變。

隨後患者求診我院，門診查“血常規示WBC 26。99x109/L、N 88。1%、Hb 52g/L、MCV 67。9fl、MCH 18。6pg、MCHC 274g/L、PLT256x109/L；尿蛋白1+；總膽紅素25umol/L；網織紅細胞6。54%”，擬“系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、重度貧血”收入住院。病程中，患者無反覆發熱、皮疹、口腔潰瘍、關節腫痛、黑便、月經過多等表現，無口眼乾燥、雙手雷諾現象。自起病以來，精神可，胃納可，大便如常，小便如常，睡眠尚可，飲食未見異常，體重無明顯變化。

患者平素體健，無不良嗜好。否認手術、輸血史，否認家族病史。

體格檢查：T 36。4 ℃，Bp110/75mmHg，SpO2 99%，HR 120rpm，RR 16rpm。

患者神清，精神可，面板蒼白，瞼結膜蒼白，鞏膜無黃染，全身未及皮疹；咽稍紅，雙扁桃體無腫大，頸軟，雙肺呼吸音稍粗，無胸膜摩擦音，無干溼囉音；心律齊，未及雜音，無心包摩擦音；腹軟，無壓痛及反跳痛；雙下肢輕度凹陷性水腫，病理徵陰性。

圖1：肺部CT

02

SLE患者重度貧血

誰才是“罪魁禍首”？

問題1

Q：

患者為什麼會貧血？

A：

自身免疫性溶血性貧血

缺鐵性貧血

血栓性微血管病

再生障礙性貧血

實驗室檢查提示：WBC計數 25。84x109/L↑，嗜中性粒細胞百分比 86。3%↑，紅細胞計數 2。70x1012/L↓，血紅蛋白 51g/L↓，紅細胞壓積 0。186L/L↓，平均紅細胞體積 68。9fl↓，平均血紅蛋白量 18。9pg↓，平均血紅蛋白濃度 274g/L↓，紅細胞分佈寬度CV 23。3%↑，網織紅細胞比率 18。25%↑；計算網織紅細胞生成指數為3。02。

血清鐵 25。9 umol/L，不飽和鐵結合力 38。70umol/L，總鐵結合力 64。60umol/L；鐵蛋白 0。40μg/L。乳酸脫氫酶 331U/L↑，總膽紅素 30。1μmol/L↑，直接膽紅素 9。1μmol/L↑。Coombs試驗：（-）。外周血異常細胞形態：中性粒細胞 83。0%↑，淋巴細胞 10。0%↓，異常紅細胞形態檢查（成熟紅細胞） 明顯大小不均，中央淺染區擴大，可見嗜多色性紅細胞，全片觀察血小板形態及分佈未見明顯異常。肝腎功能正常，BNP（-）。

患者考慮為缺鐵性貧血。

患者尿、糞隱血（-）。月經量不大，面板黏膜無出血，追問病史，偶有痰中帶血。

B超：甲狀腺未見明顯異常；雙側頸部目前未見明顯腫大淋巴結影象；雙側甲狀旁腺區目前未見異常；雙側鎖骨上目前未見明顯腫大淋巴結影象；雙側頜下區目前未見明顯腫大淋巴結影象；雙側腋下目前未見明顯腫大淋巴結影象；雙側腹股溝區目前未見明顯腫大淋巴結影象；肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、雙側腎臟目前未見明顯異常；

胸部HRCT：兩肺瀰漫細支氣管炎伴滲出可能，建議治療後複查；

心包積液。

頭顱MRA+MRI+DWI：雙側半卵圓中心多發腔隙灶，請隨訪。頭顱MRA掃描未見明顯異常。常規心臟超聲檢查（心臟彩超+左心功能+TDI+3DE+AQ）：1、中度二尖瓣反流，輕度三尖瓣反流；2、肺動脈增寬；3、少量心包積液。

問題2

Q：

肺部CT考慮何種病變？

A：

瀰漫性泛細支氣管炎

瀰漫性肺泡出血

心衰

感染

狼瘡肺

實驗室檢查提示：ANA 1：640 均質型，抗PCNA （+）， dsDNA 26 U/ml，C3 0。311g/L， C4 < 0。018g/L， IgG/A/M（-）， aPL（-），CRP 2。5mg/L，ESR 7mm/h，PCT：0。06 ng/mL，鐵蛋白：0。4ug/L（23。0-336。2），24小時尿總蛋白 349。4mg/；LPS，G試驗、GM試驗、隱球菌乳膠凝集試驗（-），抗腎小球基底膜抗體（-）。

支氣管鏡檢查：肺泡灌洗液表現出了特徵性的血性肺泡灌洗液，BALF檢測提示含鐵血黃素巨噬細胞。患者沒有明確感染，肺腎綜合徵，心衰等表現，抗磷脂抗體陰性，考慮為系統性紅斑狼瘡（SLE）造成的瀰漫性肺泡出血。

圖2：支氣管鏡檢查（參考圖片）

圖3：肺泡灌洗液

診斷：

系統性紅斑狼瘡

瀰漫性肺泡出血

重度貧血

治療及隨訪

予甲強龍500mg*3d 後逐漸減量，丙種球蛋白20g*5d，同時輸注紅細胞2U，予補鐵、刺激造血、補鈣、護胃、抗感染等治療；並予利妥昔單抗500mg*2次（q2W）靜滴。患者無發熱，無胸悶氣急，無咳嗽咳痰等，複查胸部CT較前吸收。出院醋酸潑尼松片12片，口服，每日1次；硫酸羥氯喹片2片，口服每日2次；護胃補鈣補鐵等治療。

10月12日複查肺部CT如下：

圖4：複查肺部CT

2019。11。14門診複查：HB 120g/L，dsDNA 9。6 IU/ml ，C3 0。58 g/L ，ESR 3mm/h。

03

SLE少見首發症狀

主任查房來揭秘！

瀰漫性肺泡出血（ DAH ） 是SLE的危重症，通常發生在血清學和臨床病情活動的SLE患者，有時可以作為SLE的首發症狀出現，發生率不超過2%。 DAH 的特點是血液進入肺泡腔，原因是肺泡-毛細血管基底膜破裂。基底膜破裂的原因是小動脈、小靜脈或肺泡隔（肺泡壁或肺間質）毛細血管損傷或炎症。其特徵性的表現是急性或亞急性發作的呼吸困難和咳嗽，患者可以表現為痰中帶血，或者是咯血，也可以沒有明顯的呼吸道症狀。

DAH的組織病理學表現有3種：肺毛細血管炎、溫和性肺出血，以及瀰漫性肺泡損傷（DAD）。肺毛細血管炎也稱肺泡毛細血管炎，其病理表現為中性粒細胞浸潤肺間質，相繼導致間質壞死、毛細血管結構不完整，紅細胞進入肺泡腔和間質。中性粒細胞產生的氧自由基和蛋白水解酶參與了該型肺損傷的發生。

肺毛細血管炎的原因包括：系統性血管炎、抗腎小球基底膜病（抗GBM抗體病，也稱肺出血腎炎綜合徵）、風溼性疾病、某些藥物、特發性肺含鐵血黃素沉著症（IPH）和特發性肺毛細血管炎。

溫和性肺出血是指肺泡腔出血、但肺泡結構無炎症和破壞。其原因包括左室舒張末期壓力升高、出血性疾病和抗凝治療。偶爾，抗GBM抗體病或SLE也可引起溫和性出血，但更常引起肺毛細血管炎。DAD是急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS） 的基礎病變， 表現為肺泡隔水腫和肺泡腔內形成透明膜。DAD的原因有很多，包括細胞毒和非細胞毒藥物、感染、風溼性疾病和ARDS的其他原因。

DAH的診斷基於支氣管肺泡灌洗髮現灌洗液的血性程度不斷加重。普魯士藍染色可以顯示含鐵血黃素細胞。一氧化碳彌散量（ DLCO）升高也支援DAH的診斷，但大多數患者的病情不夠穩定，無法行肺功能檢測。DAH的治療包括支援治療和原發病治療，如抗感染治療，激素和免疫抑制劑治療等。SLE所致的DAH採用激素衝擊，可以聯用環磷醯胺（CTX）、利妥昔單抗、黴酚酸酯（MMF）或者硫唑嘌呤（Aza）等藥物。難治性病例可以加用血漿置換和大劑量丙種球蛋白（IVIG）。其中，衝擊劑量的激素，CTX和血漿置換曾經被認為是SLE肺泡出血的經典治療。

2020年法國一項關於自身免疫病相關DAH的多中心回顧性研究納入了79例（76％）系統性血管炎和25例（24％）其他結締組織疾病。所有患者均接受類固醇治療，分別有72（69％），12（11。5％）和57（55％）例患者進行了CTX、利妥昔單抗和血漿置換。重症監護病房出院時與生存相關的因素是慢性心力衰竭、抗磷脂綜合徵相關的DAH、SAPS II和轉入ICU時的氧氣需求。

利妥昔單抗曾被認為是難治性DAH的可選方案。儘管仍然缺乏隨機對照（RCT）的臨床研究，一些病例報告顯示出了利妥昔單抗在SLE DAH治療中的良好的應答。2018年中國臺灣的一項漢族人群的單中心研究顯示，23。5%的DAH患者使用了利妥昔單抗治療，其隨訪生存期是12-58個月，疾病活動度明顯降低，3例有復發史的患者沒有出現再次復發。鑑於B細胞在SLE發病中的重要角色，靶向B細胞的治療在今後的SLE DAH醫療實踐和臨床研究中將會有自己的地位。

DAH的呼吸道症狀可以不明顯甚至缺乏，因此，當SLE患者存在不明原因的貧血和肺部瀰漫性病灶時需要排除DAH的存在。

扶瓊副主任醫師

這個病例的診治過程還是比較曲折的，在氣管鏡明確了患者存在肺泡出血後，再回頭審視患者的臨床表現和診治過程，確實有“柳暗花明”的感覺。

肺出血在SLE中不算常見，屬於SLE的危重症，我們過去見到的病例往往呼吸道症狀比較重，包括咳嗽、咯血、呼吸困難、氧合下降等等，一般不會漏診。而在這個病例中，患者的呼吸道症狀比較隱匿，僅僅表現為輕度的咳嗽和活動後的氣促和乏力，沒有明顯的咯血，這使得我們在開始並未考慮到肺出血。由此可知，SLE患者合併瀰漫性肺出血除了表現為急性的大量出血，也可以表現為亞急性的慢性失血，可以不伴有明顯的咯血癥狀，值得在鑑別診斷中關注。

其次，貧血是SLE患者常見的臨床表現，其背後的原因很多。在診斷模式中，SLE患者出現增生性貧血，網織紅明顯增高，大家往往會首先考慮自身免疫性溶血性貧血（AIHA），而忽略其他原因。在這個病例中，儘管Coomb’s試驗陰性，但是患者LDH輕度升高、總膽紅素也有輕度升高，也不能絕對排除Coomb‘s陰性的AIHA的可能性。但不可否認的是，肺泡出血造成的失血，是患者貧血的主要原因。

因此，在診斷思路上，儘管我們首先應該考慮常見疾病的常見表現，但是當我們的診斷不能解釋患者疾病的全貌時，應該及時修正，細緻地尋找蛛絲馬跡，更全面地思考問題，尋求更合理的診斷。

專家簡介

扶瓊

扶瓊，博士，美國UCLA風溼科博士後

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風溼免疫科副主任醫師

中國醫師學會風溼病分會青年委員

上海感染與化療學會青年委員

上海市科委啟明星計劃獲得者

參考文獻：

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本文首發：醫學界風溼與腎病頻道

本文作者：李佳 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

本文點評：扶瓊 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

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原標題：《意外被診斷“狼瘡”，為啥貧血糾正不了？》