牙科脫敏劑註冊審查指導原則（2021年第102號）

牙科脫敏劑註冊

審查指導原則

本指導原則旨在指導註冊申請人對牙科脫敏劑註冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評提供參考。

本指導原則是對牙科脫敏劑的一般要求，註冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由並說明相應的科學依據，並依據產品的具體特性對註冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供註冊申請人和技術審評人員使用的指導檔案，不涉及註冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以採用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷髮展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用範圍

本指導原則適用於緩解因牙本質暴露而引起的牙齒敏感症狀的脫敏劑。

根據《醫療器械分類目錄》，牙科脫敏劑的管理類別為Ⅱ類，分類編碼為17-10-03。

二、技術審查要點

（一）監管資訊

1。申請表

1。1產品名稱

產品名稱應與產品特徵一致，由一個核心詞和一般不超過三個特徵片語成。命名舉例有：牙科脫敏劑、脫敏劑、牙本質脫敏劑、脫敏糊劑、脫敏凝膠等。

1。2醫療器械註冊單元劃分的原則和例項

脫敏劑註冊單元原則上以產品的技術原理、結構組成、效能指標和適用範圍為劃分依據。

例如：產品作用機理不同，建議不作為同一註冊單元申報；產品主要成分不同，建議不作為同一註冊單元申報。

2。產品列表

以表格形式列出擬申報產品的型號規格、結構及組成、附件，以及每個規格型號的標識（如條形碼、目錄、型號或部件號碼，器械唯一標識等）和名稱/描述的說明（如尺寸、材質等）。

3。既往溝通記錄（如適用）

在產品申報前，如果註冊申請人與監管機構針對申報產品以會議形式進行了溝通，或者申報產品與既往註冊申報相關，應當提供申報前與監管機構的聯絡情況和溝通記錄；如不適用，應當明確宣告申報產品沒有既往申報和/或申報前溝通。

4。主文件授權信（如適用）

註冊申請人應當對主文件引用的情況進行說明。

5。其它管理資訊

5。1按照特殊、應急等特殊註冊程式進行申報的，註冊申請人應提交透過創新醫療器械審查或醫療器械應急審批的相關說明。

5。2委託其他企業生產的，應當提供受託企業資格檔案（營業執照副本影印件）、委託合同和質量協議。

（二）綜述資料

1。產品的結構和組成

產品通常為單組份或雙組份液劑、糊劑或凝膠。根據不同的作用機理，脫敏劑可以分為以下幾種：

1。1無機填料/再礦化型：發揮脫敏作用的主要成分通常為氟化鈉、氯化鍶或羥基磷灰石等；其餘成分可能包含摩擦劑（如碳酸鈣、磷酸氫鈣、二氧化矽等）、潤滑劑（如甘油）、賦形劑、調味劑等。

1。2膠原變性封堵型：例如以戊二醛為主要成分，其餘成分可能包含2-羥乙基甲基丙烯酸酯。

1。3薄膜封閉型：例如塗布後可迅速形成透明薄膜覆蓋於牙本質表面。

以上幾種型別可能是單一成分發揮脫敏作用，也可能是幾種成分協同發揮作用。此外，還可能有其他脫敏成分的產品，如含有硝酸鉀、精氨酸或單氟磷酸鈉等。

在產品結構組成中應規範完整表述各組分的名稱，原則上不能採用“等”字概述；應明確產品所含水質級別，如純化水。

2。產品工作原理/作用機理

臨床使用較為普遍的脫敏劑產品主要透過堵塞牙本質小管，減少液壓傳導從而脫敏，如下圖所示：

根據不同的作用機理，脫敏劑可以分為無機填料/再礦化型、膠原變性封堵型、薄膜封閉型等。①無機填料/再礦化型：例如含氟化鈉的脫敏劑，透過氟離子參與到牙齒表面羥基磷灰石的溶解再沉積過程，形成氟化鈣、氟磷灰石並沉積封堵，促進牙齒再礦化，同時起到防齲及脫敏的效果；含氯化鍶的脫敏劑透過形成難溶性鍶鹽，如碳酸鍶、鍶磷灰石沉積在牙本質表面實現封堵；含羥基磷灰石的脫敏劑，羥基磷灰石在形態結構方面和牙釉質中磷灰石晶體結構十分類似，可促進牙齒再礦化，進而堵塞暴露的牙本質小管，起到脫敏的作用；②膠原變性封堵型：如含戊二醛的脫敏劑，戊二醛使牙本質小管中的液體蛋白變性、凝固，封堵牙本質小管，2-羥乙基甲基丙烯酸酯可溶於牙本質小管液，協助戊二醛進入小管內發揮作用，從而達到脫敏目的；③薄膜封閉型：例如產品塗布後可迅速形成透明薄膜覆蓋於牙本質表面，起到初期封閉和保護作用。

以上描述來源於已上市產品資訊及參考文獻，未列舉完全，僅供參考。註冊申請人應結合申報產品特點論述產品作用機理，明確各組分的作用及構成比例設定的依據，是單一發揮作用還是協同發揮作用。

3。型號規格

對於存在多種型號規格的產品，應當明確各型號規格的區別。應當採用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的結構組成、功能、產品特徵和效能指標等內容。

4。包裝描述

以圖示及文字描述的方式說明所有產品組成的包裝資訊。

5。研發歷程

應闡述申請

醫療器械註冊

產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品（如有）的資訊，並說明選擇其作為研發參考的原因。應列表比較說明申報產品與同類產品和/或前代產品在工作原理、結構組成、製造材料、效能指標，以及適用範圍等方面的異同。

6。適用範圍和禁忌證

6。1適用範圍：用於緩解因牙本質暴露而引起的牙齒敏感症狀。

6。2適用人群：適用於有牙本質敏感症的人群。

6。3預期使用環境：一般在醫療機構、牙科診所內使用；部分產品可能多次使用或家用，應說明謹遵醫囑或在專業人士指導下使用。

6。4禁忌證：應明確產品可能存在的禁忌證，至少包括已知對脫敏劑成分過敏者禁用。

7。不良事件情況（如適用）

應當提交申報產品的上市、銷售、不良事件和召回等相關情況分析資料。

（三）非臨床資料

1。產品風險管理資料

應對牙科脫敏劑進行風險分析（參照YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》），對產品生命週期全過程實施風險管理。以下依據YY/T 0316附錄E列舉了牙科脫敏劑的主要危害舉例（見表1）。

表1牙科脫敏劑的主要危害舉例

註冊申請人還應根據自身產品特點確定其他危害，可透過產品設計控制、產品原材料選擇、產品技術性能指標的制定、正確的標籤標識、生產和檢驗控制、產品說明書等多項措施以降低風險至可接受水平。

2。產品技術要求及檢驗報告

2。1產品技術要求

產品技術要求的制定應符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的法規要求。註冊申請人應依據產品的技術特徵和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求和檢驗方法。建議在產品技術要求型號規格及劃分說明中列明各組分的名稱、含量，各組分比例之和應為100%。本指導原則給出脫敏劑需要考慮的產品基本技術性能指標，註冊申請人根據自身產品的技術特點和用途制定相應的效能指標，且效能指標不得低於強制性國家標準、行業標準。

脫敏劑產品效能指標至少應包括以下幾點：

2。1。1外觀及性狀：製造商根據產品實際進行描述。

2。1。2裝量：應明確裝量及允差。

2。1。3主要功能成分含量範圍：如總氟含量、可溶氟/遊離氟含量、鉀含量、鍶含量或精氨酸含量等。

2。1。4 pH值：製造商應明確pH值範圍。

2。1。5重金屬總含量（以鉛計）、砷含量、鎘含量（如適用）：結合產品原材料、生產加工工藝等明確接受限。

2。1。6微生物限度：需氧菌總數、黴菌與酵母菌總數結合產品原材料、生產加工工藝等明確接受限，不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。

2。1。7牙本質片相對通透值或牙本質小管堵塞率（如適用）。

2。1。8若產品的作用機理為塗布後成膜以快速封閉敏感區，建議考慮塗膜厚度、均勻性、塗層滯留時間。

2。1。9配套使用部件的相關要求（如適用）。

2。2檢驗報告

2。2。1檢驗報告可以是註冊申請人出具的自檢報告，也可以是委託有資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

2。2。2同一註冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本註冊單元內其他產品的安全性和有效性。在產品組成成分相同的情況下，可選取合適裝量的產品作為典型產品進行檢測；不同性狀的產品應分別進行檢測。

3。研究資料

根據所申報的產品，提供相應的研究資料。

3。1原材料控制

明確各種原料的化學名稱、CAS號、化學結構式/分子式、分子量（如適用）、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、作用、符合的標準、註冊申請人的驗收標準及相關的支援性資料，建議以列表的形式提供，並說明原材料的選擇依據及來源。

3。2產品效能研究

申報資料中應包括產品效能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括所有指標的確定依據，所採用的標準或方法、採用的原因及理論基礎。重點關注以下幾點：

3。2。1牙本質小管封堵效果研究資料。對於透過堵塞牙本質小管發揮脫敏作用的產品，目前主要有兩種測試方法來體外評價其封堵效果，可選擇其中一種方法進行試驗。一是牙本質通透性測試法，透過測量牙本質片經試驗樣品處理前後的通透值，得到經試驗樣品處理後的牙本質片相對通透值；二是掃描電鏡觀察法，透過掃描電鏡觀察並記錄牙本質片經試驗樣品處理後的未被封堵牙本質小管數，同時記錄對照組牙本質片管口開放的牙本質小管數，經計算得到牙本質小管堵塞率。

對於需要較長時間使用的脫敏劑，還應考慮其作用頻次。建議註冊申請人自定牙本質片相對通透值或牙本質小管堵塞率的接受限值，論述其確定依據，對可接受性進行評價，說明能否達到預期臨床效果。對於與已上市產品成分或含量差異較大的牙本質脫敏材料，建議兩種試驗方法均可考慮。對於需與活體牙牙本質小管液內膠原蛋白產生反應的牙本質脫敏材料（如戊二醛類），以及其他作用機理的牙本質脫敏材料，以上兩種測試方法不適用，可考慮其他方法論證產品的脫敏效果。

3。2。2若產品有效成分為氟化物，建議提交產品氟含量確定的依據，並對氟的溶出特性進行研究，同時提交氟含量不導致氟牙症、氟骨症的安全範圍內的相關研究資料。

3。2。3若產品有效成分為戊二醛，建議提交戊二醛含量確定依據以及殘留戊二醛對人體是否產生影響的研究資料。

3。2。4若產品有效成分為鉀鹽，建議提交產品鉀含量確定的依據。

3。2。5對於礦化機理的產品，註冊申請人應結合申報產品原材料組分，提供關於礦化效果、量效關係相關研究資料。

3。2。6對於說明書中宣稱的內容提供相應研究資料，如單次/累積用量研究、與有效性有關的指標效能研究。

3。3生物學特性研究

脫敏劑產品接觸牙本質，屬於表面接觸的器械（參照YY/T 0268《牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》），接觸時間結合產品具體的使用方法確定，應考慮累計使用時間，生物相容性評價應遵循GB/T 16886。1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》相關要求。生物學試驗專案（參考YY/T 0268《牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與試驗專案選擇》）建議至少考慮：體外細胞毒性試驗、面板致敏反應試驗、口腔黏膜刺激反應（或皮內反應），如不適用，提交相關依據。若產品累計接觸時間達到持久接觸，需考慮更多的評價專案；若產品擬於近髓深齲使用，建議考慮評價對牙髓的影響。

部分牙科脫敏材料，如含氟化鈉或戊二醛，難以直接透過生物學試驗來進行評價，應結合生物學試驗結果、臨床使用技術/部位、同類產品情況綜合論述產品在滿足預期用途的同時未引入不可接受的生物學風險，建議透過與已上市同類產品對比、提交文獻資料等多種方式綜合評價產品的生物相容性，考慮臨床使用的風險受益比。

3。4產品有效期和包裝研究

3。4。1應明確產品有效期，提供產品有效期的驗證資料，並結合臨床實際使用情況，考慮大裝量產品開封后穩定性。可參考YY/T 0681。1《無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》或《無源植入性醫療器械貨架有效期註冊申報資料指導原則》中適用的部分提供加速穩定性試驗或實時穩定性試驗驗證資料。

3。4。2包裝及包裝完整性：該產品根據不同的性狀（如粉劑、凝膠、糊劑等），採用不同的包裝材料。應明確產品的內包裝形式並確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，在產品有效期內能夠對產品起到防護作用並保持產品清潔。產品包裝驗證可參考有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633。1、YY/T 0681。15等），提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應考慮以下因素：包裝材料的物理化學效能；是否會引入重金屬、微生物等外來物質；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與標籤系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性；包裝有效期。包裝驗證的資料內容應與包裝說明中給出的資訊相符。

3。5其他研究

證明產品安全性、有效性的其他研究資料。若產品裝在推注器中，或有配套使用的其他部件（如牙託），應考慮產品與這些部件的適宜性，說明對這些部件的要求。

（四）臨床評價資料

該產品列入《免於臨床評價醫療器械目錄》，註冊申請人無需提交臨床評價資料。

（五）產品說明書和標籤樣稿

產品說明書和標籤要求的編寫應符合《醫療器械說明書和標籤管理規定》和相關標準的要求，同時還應注意以下幾點（不限於此）：

1。使用方法：產品應在專業醫師指導下使用；說明產品的作用時間、作用部位和使用方法，建議明確具體使用週期及療程間隔時間，以及使用後如何進行清洗；說明產品開封后的使用期限；若產品多次使用，應提示謹遵醫囑。

2。禁忌證至少包括以下內容：已知對脫敏劑成分過敏者禁用。

3。注意事項一般應有以下內容：患者有牙齦潰瘍或口腔炎慎用；避免接觸面板、眼睛；請勿吞食，如被吞嚥，請用大量清水漱口，並喝大量清水，就醫治療；重金屬含量的警示。

（六）質量管理體系檔案

1。生產製造資訊應包含器械工作原理和總體生產工藝的簡要說明。

2。質量管理體系核查檔案應當明確生產工藝主要控制點與專案及主要原材料、採購件的來源及質量控制方法，列明主要生產裝置和檢驗裝置（包括進貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關裝置；在淨化條件下生產的，還應當提供環境監測裝置）目錄，開展自檢的應能滿足自檢需要。

三、參考文獻

［1］趙信義。口腔材料學：第5版［M］。北京：人民衛生出版社，2018。

［2］周學東。牙體牙髓病學：第5版［M］。北京：人民衛生出版社， 2020。

［3］趙思銘，張清，高學軍。極固寧對牙本質小管封閉作用的掃描電鏡研究［J］。現代口腔醫學雜誌，2013，27（4）：214-217。

［4］GB/T 8372，牙膏［S］。

［5］YY/T 0316，醫療器械風險管理對醫療器械的應用［S］。

［6］ YY/T 0466。1，醫療器械用於醫療器械標籤、標記和提供資訊的符號第1部分：通用要求［S］。

［7］YY/T 0823，牙科學氟化物防齲材料［S］。

四、編制單位

四川省食品藥品審查評價及安全監測中心