2019 EHA 速遞 | 關注早期進展——張會來教授深入解讀濾泡性淋巴瘤研究最新資料

2019年6月13日至16日，全球血液學盛會——第24屆歐洲血液學大會（EHA）於荷蘭阿姆斯特丹隆重召開，大會公佈了眾多血液腫瘤領域重要科學和臨床研究結果及更新。誠邀天津醫科大學腫瘤醫院張會來教授在第一時間對濾泡性淋巴瘤研究公佈的最新資料進行了深入解讀。

點評嘉賓

張會來 教授

主任醫師，副教授，博士研究生導師

天津醫科大學腫瘤醫院醫務處處長、淋巴瘤內科主任

中國抗癌協會（CACA）淋巴瘤專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗淋巴瘤聯盟常委

中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會副主任委員

中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會副主任委員

中華醫學會腫瘤分會淋巴瘤學組委員

天津市抗癌協會淋巴瘤專業委員會主任委員

中國老年腫瘤學會淋巴血液腫瘤專委會委員

濾泡性淋巴瘤

Follicular Lymphoma, FL

FL是歐美國家第二常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），約佔所有新診斷NHL的22-35%，近年來隨著對疾病的認識加深和診斷技術的提高，年發病率由1950s的2-3/100，000逐漸上升至5/100，000左右。與西方國家不同，FL在我國約佔B細胞NHL的8%，所佔比例較西方國家偏低，發病年齡與國外中位診斷年齡65歲比較相對較低。

傳統化療聯合CD20單抗已極大改善了FL患者的生存，但大部分患者仍會復發或發生組織學轉化，復發或難治患者預後差，沒有標準治療方案，因此FL仍被視為不可治癒的（treatable but incurable）疾病，存在未滿足的治療需求。

早期進展

Early Progression of Disease

FL一線免疫化療2年內出現疾病進展被稱為早期進展，簡稱POD24。多項獨立研究表明，傳統免疫化療方案一線治療後約20%的FL患者會出現早期進展，且這部分患者預後差。美國NLCS （National LymphoCare Study） 研究分析了588例一線接受R-CHOP治療的II-IV期FL患者，資料顯示一線治療後出現早期進展的患者5年生存率要明顯低於沒有早期進展的患者（5年OS 50% vs。 90%），即使校正了FLIPI預後評分之後，POD24仍提示死亡風險增加（HR=6。44， 95%CI 4。33-9。58）（如圖）。因此，早期進展被認為是FL患者獨立的預後不良因素。

FL治療格局斗轉星移

基於傳統免疫化療未滿足的需求，也隨著對FL疾病機制的理解逐漸加深，越來越多的靶向藥或無化療聯合方案為療效和安全性上的精進提供了可能，也與傳統免疫化療形成治療選擇上的博弈。就在今年5月 29日，美國FDA批准來那度胺（REVLIMID）聯合利妥昔單抗（R2）方案，用於既往接受過治療的FL或邊緣區淋巴瘤（MZL）治療，成為首個獲批治療惰性NHL的無化療聯合方案。批准基於AUGMENT和MAGNIFY兩項III期臨床研究，今年EHA大會也公佈了這兩項研究的延伸資料，結合其他新藥的探索資料，相信會對無化療的理解和權衡有更多啟發。

Abstract: PF483

AUGMENT研究事後分析：無論是否伴POD24，R2均較R改善FL患者預後

研究：

AUGMENT研究是一項隨機、雙盲、國際多中心III期臨床試驗，納入358例復發/難治FL或MZL患者（非利妥昔單抗耐藥），隨機分為R2或利妥昔單抗（R）聯合安慰劑治療，主要終點是PFS（獨立評審委員會評估）。中位隨訪28。3個月，R2方案較R顯著改善復發/難治患者的PFS （HR 0。46，95% CI 0。34-0。62； p<0。001），中位PFS 39。4個月 vs。 14。1個月，安全性可耐受。FL患者早期進展提示預後不良，該摘要研究的目的是對AUGMENT研究中FL患者POD24對R2方案療效的潛在影響進行事後分析。

結果：

截止至2018年6月22日，295例1-3a級FL患者被隨機分為R2（n=147） 和R （n=148）治療，中位年齡62歲（26-88），74%患者為III/IV期，34%患者為FLIPI高危，84%患者既往接受過美羅華治療，R2和R組分別有56例（38%）和57例（39%） FL患者為開始治療2年內復發或進展（POD24）。結果顯示無論有無POD24，R2方案都較R顯著改善中位PFS ［POD24： HR = 0。41 （95% CI， 0。24-0。68）；無POD24： HR = 0。43 （95% CI， 0。28-0。65）］。最佳緩解率（ORR和CR） 在各組有POD24和無POD24患者中結果相近。

結論：

與R/安慰劑相比，R2治療降低了早期進展FL患者59%的復發或進展風險，並改善最佳緩解率（ORR和CR）。

Abstract: PS1252

AUGMENT研究R2較R/安慰劑治療的復發/難治iNHL患者對後線治療更加敏感

背景：

反覆復發仍然是惰性淋巴瘤未滿足的需求，亟待更有效和可耐受的治療方案改善患者結局。該摘要分析的目的旨在評估AUGMENT研究中R2或R治療後患者對後線治療的敏感度，研究次要/探索性終點包括至下次抗淋巴瘤治療/化療時間（TTNTL/TTNCT）及對後線治療的緩解情況。TTNLT/TTNCT定義為從隨機至開始下次抗淋巴瘤治療/化療的時間。PFS2定義為從隨機至開始下一次抗淋巴瘤治療後首次出現疾病進展或由任何原因引起的死亡，或開始第三種抗淋巴瘤治療的時間。

結果：

358例復發/難治iNHL患者隨機接受R2或R治療，82%為1-3a級FL患者，18%為MZL患者，中位年齡63歲，34%患者FLIPI ≥3，既往接受過中位1線系統治療（範圍1-12）。截止至2018年6月22日，R2組的中位TTNLT、TTNCT和PFS2均未達到，較R顯著延長（HR分別為0。54 ［95% CI， 0。38-0。78］， 0。50 ［95% CI， 0。32-0。78］， 0。52 ［95% CI， 0。32-0。82］）。R2和R組分別有28%和44%患者後續接受了下一次抗淋巴瘤治療，R2的緩解率（ORR 57%； CR 31%）普遍高於R組 （ORR 36%； CR 16%）。

結論：

AUGMENT研究顯示與R相比，R2方案治療可顯著延長復發/難治FL和MZL患者的至下次治療時間，從而延長PFS2，並提升後線治療方案的緩解率，使患者對後線治療更敏感。

圖：至終點事件時間的關係：中位（95%CI）

表：後線治療的緩解情況 （ITT）

Abstract: PS1253

MAGNIFY研究中期分析：R2誘導序貫維持治療復發/難治惰性NHL

背景：

MAGNIFY研究是一項開放性、多中心IIIb期研究（NCT01996865），納入復發/難治的1-3a級FL及MZL患者，給予R2方案誘導治療：來那度胺20mg/d，d1-21，聯合R 375 mg/m2，第1療程每週一次，從第3個週期開始每8周給藥一次12個療程，一共12個週期，每週期28天；對誘導治療結束疾病穩定或緩解的患者隨機分為R2 vs。 R維持，旨在評估來那度胺最優的持續用藥時間。中期分析以R2誘導治療的ORR（1999 IWG）為主要終點。

結果：

研究納入370例患者（80% 1-3a級FL； 20% MZL），中位年齡66歲，83%為III/IV期，既往接受過中位2線治療（95%方案含有R）。中位隨訪16。7個月，可評估療效患者ORR 73%，CR 45%。中位至緩解時間2。7個月，中位緩解持續時間（DOR）36。8個月，中位PFS 36個月。根據基線時是否對R耐藥，R耐藥和非R耐藥患者的緩解率為ORR 63% vs。 78%，CR率40% vs。 47%，中位PFS 18。1個月 vs。 未達到。370例患者中有142例（38%）已進入維持期。最常見的AEs為乏力48%，中性粒細胞減少40%，腹瀉35%，噁心 30%，3/4級不良反應主要為中性粒細胞減少34%，其他發生率均<6%。

結論：

R2是復發/難治FL和MZL患者的有效治療方案，包括利妥昔單抗耐藥的患者，安全性可耐受。

Abstract: S102

Polatuzumab vedotin(POLA) + Obinutuzumab(G) + 來那度胺(LEN)治療復發/難治FL的Ib/II期研究中期分析

研究：

一項正在進行中的、開放性、多中心Ib/II期研究（NCT02600897），以評估Pola-G-Len聯合方案對復發/難治FL患者的安全性和療效。研究包括劑量遞增階段（採用3+3原則確定Pola和Len的RP2D）及擴充套件階段。患者接受6個週期Pola-G-Len誘導治療後，達到CR/PR/SD者繼續給予G（1000mg， d1/2月×24個月） 和Len（10mg，d1-21/月×12個月）維持治療，主要終點為第一週期的劑量限制性毒性，安全性及誘導結束時的CR率（改進的Lugano標準）。

結果：

截止至2018年7月6日，入組52例患者，中位年齡62歲，60%患者為男性，58%FLIPI≥3，79%既往接受過≥2線治療。75%患者經歷了≥3級AEs：最常見的為中性粒細胞減少46%，血小板減少17%，貧血12%，感染12%。Pola 1。4mg+Len 20mg被選為研究擴充套件階段的R2PD。初步的療效資料顯示IRC評估的緩解率89%，CR 67%，中位隨訪8。95個月，中位PFS未達到。

結論：

Pola-G-Len的安全性與單藥已知的不良反應譜是一致的，且可在復發/難治FL患者中獲得相對較高的完全緩解率。

來自2019 EHA 的思考

無化療之於FL的意義，是領域內一直在探索的課題。EHA大會的這些研究更新，無疑從FL疾病遠期管理的角度給我們一些啟發，R2為實現FL遠期管理目標提供了可持續的治療手段，能夠改善早期進展患者的預後，並延長至下次治療的時間，增強後線治療的敏感性。思其原因，除了特異性表達CD10，CD19，CD20和Bcl-2之外，FL腫瘤微環境與腫瘤細胞的交聯作用也在發病機制中有重要作用，R2方案在協同機制上除了增強利妥昔單抗的ADCC效應外，來那度胺作為免疫調節劑，還可增強NK細胞、T細胞活化增生，增強免疫突觸形成，促使免疫介導的FL細胞凋亡（如圖），這種協同增益的機制可能是臨床療效和獲益的基礎。還有抗CD79b偶聯單抗Pola，三聯無化療方案在緩解率上初步取得了驚人的成果。追本溯源，正是隨著對FL生物學的認識越來越深，才會迎來以靶向新藥為主要構成的無化療時代。

當然仍有一些問題亟待解決，如對POD24患者的生物學特徵和早期識別、一線分層治療、及隨著新藥越來越多如何更精準地最佳化治療方案等等，期待更多的研究資料，探索從未中止，始終向著實現更好的治療目標前行。

參考文獻：

1。 Dreyling M， Ghielmini M， Marcus R， et al。 Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up。 Ann Oncol。 2011 Sep；22 Suppl 6：vi59-63。

2。 Casulo C， Byrtek M， Dawson KL， et al。 Early relapse of follicular lymphoma after rituximab plus cyclophosphamide， doxorubicin， vincristine， and prednisone defines patients at high risk for death： an analysis from the National LymphoCare Study。 J Clin Oncol。 2015；33（23）：2516-2522。

3。 https：//library。ehaweb。org/eha/#！*menu=16*browseby=9*sortby=1*trend=4016

4。 Chiu H， Trisal P， Bjorklund C， et al。 Combination lenalidomide-rituximab immunotherapy activates anti-tumour immunity and induces tumour cell death by complementary mechanisms of action in follicular lymphoma。 Br J Haematol。 2019 Apr；185（2）：240-253。

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