生物素對甲狀腺功能檢測的干擾

病例介紹

患者年齡：45歲

患者性別：女

簡要病史：

間歇性發熱、寒戰以及尿頻和尿急5 天。

既往史：8 個月前， Graves 病，內科治療不理想，甲狀腺次全切除術。高血壓2年。

藥物包括左旋甲狀腺素（125 μg/d）、舍曲林（100 mg/d）、苯丙胺-右旋安非他明（20 mg/d）、心得安（40 mg，每天兩次）、硒（200 μg/d）和生物素（ 10 mg/d）。

家族史無特殊，可能有蜱接觸史。

體檢發現體溫39。4℃，心率64次/分，血壓98/56 mm Hg，體重85 kg，眼球突出，Kocher切口癒合，頸部無腫塊或壓痛。腹部檢查顯示輕度恥骨上壓痛。

鑑別診斷包括感染（尿路感染、病毒綜合徵、蜱傳疾病）和甲狀腺功能亢進症。

實驗室檢查：血紅蛋白，10。7 g/dL（11。6 至 15。0 g/dL）；白細胞計數，16。7×10* 9 /L（3。4～9。6×10*9 /L）；肌酐，0。91 mg/dL（0。59 至 1。04 mg/dL）；2組血培養陰性；尿培養大腸桿菌， 大於 100000 個菌落形成單位/mL；以及包括萊姆病血清學在內的蜱傳病原體檢測的陰性結果。胸片未見異常。甲狀腺功能測試 （TFT） 顯示以下內容：促甲狀腺素，0。01 mIU/L（0。3 至 4。2 mIU/L）；遊離甲狀腺素 （fT4），1。3 ng/dL（0。9 至 1。7 ng/dL）；和遊離三碘甲狀腺原氨酸 （fT3） 2。4 pg/mL（2。8 至 4。4 pg/mL）。

為 尿路感染啟動了抗菌治療。

問題1

以下哪一項最可能解釋該患者的甲功檢查結果異常？

a。左旋甲狀腺素劑量過大

b。生物素的測定干擾

c。Graves病復發

d。亞急性甲狀腺炎

e。正常甲狀腺功能病態綜合徵

問題1解析

沒有內源性甲狀腺激素產生的患者每天需要大約 1。6 至 1。7 μg/kg 的左旋甲狀腺素，換算為 136 至 145 μg/d。該患者 125 μg/d 的劑量下，而且fT4 正常和 fT3 水平輕度降低，左旋甲狀腺素的過量給藥不太可能是促甲狀腺素濃度受到抑制的原因。

已知生物素（維生素 B7）會干擾甲功檢查結果，包括促甲狀腺素、fT4 和 fT3 的免疫測定。過量的血清生物素會干擾生物素-鏈黴親和素的結合，導致根據檢測型別的不同，結果出現假低或假高。使用夾心法測量促甲狀腺素，被測物質的濃度與訊號成正比；額外的生物素會降低訊號，導致錯誤的低值，這可以解釋該患者的異常甲功檢查結果。

繼發於 Graves 病的甲狀腺毒症很少會出現發熱；然而，該患者接受了甲狀腺全切除術，併發尿路感染更好地解釋了她的全身症狀。儘管已經報道了繼發於異位甲狀腺組織（通常沿甲狀舌管）的 Graves 病病例，但非常罕見。

殘留或異位甲狀腺組織中的亞急性甲狀腺炎可表現為發熱和不適以及初始階段甲狀腺功能亢進的生化證據。然而，頸部疼痛和壓痛是主要的臨床特徵，兩者都不存在，因此不太可能發生亞急性甲狀腺炎。

甲狀腺功能正常病態綜合徵（也稱為非甲狀腺疾病綜合徵）是指甲狀腺功能正常的個體在急性疾病或壓力期間有時會出現異常的甲功檢查結果。通常，促甲狀腺素水平為低正常值（0。05 至 0。3 mIU/L），並且 fT3 和 fT4 值也降低。受抑制的促甲狀腺激素 （<0。01 mIU/L） 很少見，通常反映甲狀腺毒症。甲狀腺功能正常病態綜合徵也是一種排除性診斷，必須排除生物素干擾引起的潛在混淆。

問題2

鑑於迄今為止的調查結果，以下哪一項是評估該患者病情的最佳下一步？

a。若生物素干擾，什麼也不做

b改用較低劑量（5 mg）生物素

c。停用早晨劑量的生物素並重新檢查

d。停用生物素 1 周後重新檢測

e。甲功的替代檢測法

問題2解析

儘管生物素是該患者甲功檢查結果異常的潛在來源，應明確診斷，並應確認適當的左旋甲狀腺素劑量。

5 mg 的較低生物素劑量不會減輕對測定干擾的擔憂。每天 5 mg的補充劑近似於 30 ng/mL 的血清生物素濃度。血清生物素濃度低至 10 ng/mL 時也會產生干擾。

生物素在健康成人中的半衰期約為 15 小時，但攝入後干擾的持續時間取決於攝入的劑量、使用持續時間和患者的腎功能。幾項研究發現，攝入後 24 小時內血清生物素水平會升高。因此，第二天重新測試並不能完全消除干擾風險。

在每天服用 10 mg 生物素的腎功能正常的患者中，在停用生物素後 1 周重新檢測是合適的，以確保充分消除過量的血清生物素。即使是服用大劑量生物素（30 至 300 mg）的患者，通常也會在 1 周內將生物素清除至低於干擾閾值的水平。

放射免疫測定法和液相色譜-質譜法是不錯的替代測定法，不易受生物素干擾。然而，成本和本地可用性限制了使用。

下一步處理：

該患者被建議在 1 周後返回進行復檢。患者症狀透過抗生素治療尿路感染得到了緩解。停用生物素4 周後重復甲功檢查顯示促甲狀腺素水平低於 0。01 mIU/L，fT4 值為 2。1 ng/dL，fT3 水平為 3。3 pg/mL。

問題3

低促甲狀腺激素水平如何處理？

a。檢查血清生物素水平以排除干擾

b。減少左旋甲狀腺素劑量

c。持續性甲狀腺功能正常病態綜合徵

d。開始使用甲巰咪唑

e。檢查促甲狀腺激素受體抗體

問題3解析

該患者的促甲狀腺激素濃度現在受到新升高的 fT4 的抑制。雖然這種模式可能與生物素干擾一致，但患者在重新測試前 6 週報告生物素停用。血清生物素可以使用各種測定法進行測量，包括液相色譜法、分光光度法和生物測定法。然而，這些測試主要用於評估先天性或獲得性生物素代謝障礙。在該的案例中，這一步是不必要的。

促甲狀腺激素抑制和 fT4 升高與甲狀腺激素水平過高一致。在甲狀腺激素替代治療的情況下，這個問題是由於劑量過大造成的。患者的左旋甲狀腺素劑量應減少，並在 6 至 8 周內重新檢查實驗室值。

甲狀腺功能正常的病態綜合徵在急性疾病期間表現出來，在恢復後 1 至 2 周內甲功檢查結果正常化。這是一種排除性診斷，恢復後 6 周仍持續出現異常結果表明存在其他病因。

甲巰咪唑是一種抗甲狀腺藥物，用於治療甲狀腺功能亢進症，如 Graves 病。甲狀腺全切除術後 Graves 病復發的可能性很小，並且不建議使用甲巰咪唑治療。Graves 病患者促甲狀腺激素受體抗體水平升高，並且可能在甲狀腺切除術後持續存在。

下一步處理：

患者的左旋甲狀腺素劑量減至 100 μg/d。6 周後的隨訪結果顯示促甲狀腺激素水平為 0。05 mIU/L，fT4 值為 1。3 ng/dl，fT3 水平為 2。6 pg/mL。左甲狀腺素劑量進一步降低至 88 μg/d，促甲狀腺素最終為 1。2 mIU/L。

相關知識點

生物素對甲狀腺功能檢測的干擾的機制

生物素的藥理作用是治療多發性硬化等神經肌肉疾病，並且也是一種廣受歡迎的膳食補充劑。此外，因為生物素化實驗室試劑可強效非共價結合鏈黴抗生物素蛋白（該蛋白質被固定在固相上，例如磁珠或者酶聯免疫吸附檢測板），所以此類試劑在臨床實驗室中廣泛使用。針對遊離T4、T3、促甲狀腺素、促甲狀腺素受體抗體的商業檢測方法通常含有生物素化。現已發表多項因生物素化試驗干擾而導致誤診和錯誤治療的報告，包括促甲狀腺素水平假性降低、遊離T4水平假性升高以及促甲狀腺素受體抗體假陽性的病例，這種情況類似於格雷夫斯病的生化檢查結果。雖然造成這類病例的生物素劑量高達每日300 mg甚至更高，但是劑量低至每日10 mg時也可能對檢測結果造成程度較低的干擾。干擾的方向和程度取決於檢測平臺；大多數促甲狀腺素檢測使用的雙位點“夾心”法可造成檢測值假性偏低（圖1），而針對甲狀腺激素的競爭性免疫檢測可出現假性升高的結果（圖2）。

圖1。 在雙位點促甲狀腺素檢測結果中出現的生物素相關干擾作用

過多的生物素可不同程度地干擾採用生物素化試劑進行的檢測。在促甲狀腺素檢測等雙位點（“夾心”）檢測中，生物素可造成促甲狀腺素水平假性降低或不可測。檢測成分包括作為捕獲抗體的一種生物素化抗促甲狀腺素抗體，以及附著訊號成分的第二種抗促甲狀腺素抗體（圖A）。在正常情況下，促甲狀腺素與兩種抗促甲狀腺素抗體相結合構成複合物，其中一種抗體經生物素化且與鏈黴抗生物素蛋白結合，而鏈黴抗生物素蛋白被固定在固相（例如酶聯免疫吸附檢測孔）上。沖洗後，標本中的訊號強度與促甲狀腺素水平成正比（圖B）。存在過多生物素時（圖C），促甲狀腺素與抗促甲狀腺素抗體結合形成的複合物不能與生物素有效競爭，因而無法與結合在固相上的鏈黴抗生物素蛋白相結合。沖洗後，低訊號導致促甲狀腺素數值假性偏低（圖D）。

圖2 在競爭性遊離T4免疫檢測中出現的生物素相關干擾作用

在針對遊離T4、遊離T3和促甲狀腺素受體抗體等的某些競爭性免疫檢測中，結果可能假性升高。遊離T4檢測成分包括已標記的T4和生物素化抗T4抗體，以及與固相（例如鏈黴抗生物素蛋白包被的磁珠）結合的鏈黴抗生物素蛋白（圖A）。患者血清中的遊離T4與已標記的T4競爭性結合生物素化的抗T4抗體（圖B）。沖洗後的訊號強度與患者血清中的遊離T4水平成反比。血清中過多的生物素會獨佔鏈黴抗生物素蛋白結合位點，阻止遊離T4-抗T4抗體複合物或者已標記的T4-抗T4抗體複合物的結合（圖C）。因為檢測中患者的遊離T4值與沖洗後的標記訊號強度成反比，所以低訊號或者無訊號導致計算出的遊離T4值假性升高（圖D）。

生物素對甲功檢查結果的干擾是文獻中最常報道的，但其他免疫測定也可能受到影響。例如，在生物素存在的情況下，促腎上腺皮質激素、促黃體生成素、促卵泡激素和甲狀旁腺激素水平假性低值，而對皮質醇、睪酮和雌激素的檢測則導致假性高值。癌胚抗原、CA-125、CA 19-9、甲胎蛋白和前列腺特異性抗原等腫瘤標誌物假性低值，不利於癌症復發的監測。HIV 和乙型肝炎和丙型肝炎的傳染病血清學假性低值，從而有可能漏診。最後，肌鈣蛋白等心臟標誌物可能假性低值，導致在緊急情況下可能漏診急性冠狀動脈綜合徵。

2021-09-30