科學家重定義“心臟的跳動”，或預示著心臟病新療法的發展

一次心跳包括了心臟的什麼與什麼過程

心臟的本質，其實是一種“獨特的肌肉組織”，約每秒鐘都需進行“收縮”和“放鬆”一次，而每一次心跳都依賴於心肌中粗細相間的細絲之間週期性相互作用，而這一過程是由Ca2+濃度的上升和下降所協調。

心跳，是人體生命特徵最為重要的生命訊號。正常情況下的心跳每分鐘為60-100次，每天約10萬次。在有限的生命裡，心臟需要晝夜不停地跳25-30億次。

1628年，威廉·哈維（William Harvey）發表了《心血運動論》，正確地描述了全身血液迴圈系統，但是他卻未能解釋心臟跳動的機制。心臟供血的最根本機制在於心臟的收縮，也就是我們所說的心臟跳動。但是心臟為什麼會跳？心臟是怎麼跳的？心臟的跳動是如何被控制的？對於這個問題，早期學術界爭論不休。

上世紀，神經學界認為神經系統支配著心臟的跳動，而心臟只是一個聽話的工具人罷了。心源派則認為，心跳主要是心臟的自主功能。究竟心臟的每次跳動是不是心臟自己說了算？在上世紀的幾百年來，都沒有定論。

圖1： 跳動的心臟（來源：圖蟲創意）

直到1906年，科學家田原淳及亞瑟·基斯（Sir Arthur Keith）發現，心臟的跳動更類似是一個“自發的接力比賽”，並不受神經的調控。其中，竇房結就是引發每一次心跳的“發令員”，房室結、希氏束和浦肯野纖維的作用就是傳導心臟的電訊號，也就是心臟收縮的傳導通路。這一重要發現不僅為解讀心電圖提供了理論依據，同時將心臟研究帶入了全新的階段。

之後的幾十年，科學家從組織、細胞、分子水平等多方面解析了心臟跳動的機制，許多新的心臟病療法也因此而生。

01

心臟的跳動與細胞中鈣離子（

Ca2+

）水平有關

心臟的本質，其實是一種“獨特的肌肉組織”，約每秒鐘都需進行“收縮”和“放鬆”一次，而每一次心跳都依賴於心肌中粗細相間的細絲之間週期性相互作用，而這一過程是由Ca2+濃度的上升和下降所協調。

而Ca2+從細胞外進入細胞內的主要通道，則是Ca2+通道，它透過構象變化呈開放或關閉狀態，從而控制Ca2+的流動。Ca2+通道活動是細胞生物電活動的基礎，是心肌細胞動作電位的重要組成部分，亦是細胞內鈣釋放的重要觸發因素。透過研究分析表明，多種心血管疾病與Ca2+通道相關，其研究具有重要的理論和實踐價值。

Ca2+通道分為電壓門控鈣通道、配體門控鈣通道、機械敏感鈣通道和非門控的背景或漏通道。目前研究較多的是電壓門控的Ca2+通道。電壓門控的Ca2+通道一般分為L，N，P和T亞型。L-型鈣通道屬電壓依賴型鈣通道，通道的開關主要取決於膜電位的變化，屬於“長時程鈣通道”。長時程鈣通道啟用較慢，又稱慢通道，其啟用電壓相對較高（-10mV啟用），形成電流值大，因此維持時間也較長。這一長時程鈣通道主要分佈在心肌細胞上，是細胞興奮時鈣內流的最主要途徑［1］。

圖2： 電壓門控型鈣通道分子結構模示圖［1］

透過近一個世紀的研究，人們發現，在Ca2+濃度較高時，Ca2+主要起穩定膜結構和對膜興奮劑拮抗的作用；而在Ca2+濃度較低時，Ca2+進入細胞，起到刺激細胞反應的作用。具體為：

（1）促進細胞粘合和胞間通訊；

（2）影響酶活性，如：ATP酶、酯酶等；

（3）調節細胞膜的通透性；

（4）調節細胞分裂；

（5）控制細胞的代謝活動；

（6）調節細胞溶質中溶膠-凝膠狀態改變；

（7）高濃度Ca2+即鈣超載是造成細胞死亡的Ca 2+細胞效應。

然而，即使我們已知心跳，依賴於肌鈣蛋白粗絲和肌動蛋白細絲之間因Ca2+的上升和下降而形成的週期性相互作用。在收縮期，Ca2+結合到細絲上，並使其與粗細絲相互作用以產生收縮所需的力。但是，細絲上Ca2+水平的生理結構還是未知的，這限制了我們對心肌運動中Ca2+變化的理解程度。

02

美國科學家全面解析收縮期天然心臟細絲結構中的Ca2+水平

2021年3月20日，來自美國伊利諾伊州立大學的學者在PNAS上釋出了一項最新研究，該研究觀察了收縮期Ca2+上沿細絲的細絲結構狀態，以表明細絲是由Ca2+隨機啟用的，短時協作性僅在“一根細絲”上可見。因此，該研究建議如何在舒張期至收縮期階段，在較小範圍的Ca2+水平內調節心肌［2］。

圖3： The structure of the native cardiac thin filament at systolic Ca2+ levels

在該研究中，研究人員使用兩年的時間來探索心肌細絲的複雜結構。

研究發現，每一次心跳都依賴於“表皮蛋白、纖維蛋白和肌動蛋白”之間的迴圈相互作用。細絲由兩個肌動蛋白組成，每一條細絲都含有相同組成的肌鈣蛋白複合物，它們可與Ca2+結合，使親肌凝蛋白離開表皮蛋白和纖維蛋白結合位點，從而啟用心肌細胞進行收縮。近年來，在低能級（pCa 9ー9）或高能級（pCa 3ー3） Ca2+能級所獲得的細絲結構揭示了無 Ca2+和有Ca2+束縛態之間的轉變。然而，心肌在工作狀態下，鈣離子濃度處於在中等值範圍內波動pCa 6∼ pCa 7。在生理水平上，與Ca2+相關肌動蛋白絲的結構是未知的。

研究人員使用冷凍電子顯微鏡觀察了心臟肌動蛋白絲的結構，發現收縮期心肌細胞中的pCa = 5。8。同時證明，這兩股肌動蛋白絲是由無Ca2+ 及有Ca2+結合。而沿著單個細絲追蹤肌鈣蛋白複合構象，直接確定了心臟天然肌動蛋白絲在收縮期Ca2+水平上的結構組成。從而證實這兩條肌動蛋白絲均是隨機啟用，只在其中一條上出現“短程協同效應”。因此，該研究提出了一種心臟跳動新機制——心肌細胞其實僅受到範圍狹窄的鈣離子波動的調節。

圖4： 比較在pCa = 8，pCa = 5。8和pCa = 4時獲得的心肌蛋白結構

該研究主要作者認為，此研究結果為理解和模擬健康和疾病狀態下，心臟細絲的構想特徵提供了一個新的基礎，此前有許多遺傳性心臟病都會影響細絲的蛋白質組成。而這一項研究發現為遺傳性心臟病提供了新的解釋，或可促進心臟病新療法的發展。

03

寫在最後

鈣離子通道幾乎存在所有可興奮細胞，鈣通道的重要功能就是調節細胞內鈣離子濃度。正常靜息條件下，心肌細胞內的鈣離子濃度很低（ 10-300 nmol/L），在興奮條件下其生理濃度可高達 1 μmol/L以上。升高的細胞內鈣離子一方面直接引起心肌收縮，另一方面也參與其他多種鈣依賴蛋白酶活性的調節，起到第二信使作用。

隨著研究的深入，鈣離子通道作為經典的離子通道，其重要性已經受到人們越來越多的重視，鈣通道阻滯藥也將在心血管系統疾病及其他系統疾病中發揮重要作用。相信未來對心肌細胞收縮時Ca2+水平的變化以及肌絲結構的進一步解析，將為更多的心臟病患者帶來福音。

參考文獻：

1。 陸彤 & 蔣彬。 心肌細胞鈣離子通道。 中國心臟起搏與心電生理雜誌 22， 477-482 （2008）。

2。 Risi， C。 M。 et al。 The structure of the native cardiac thin filament at systolic Ca²⁺ levels。 Proceedings of the National Academy of Sciences 118， e2024288118， doi：10。1073/pnas。2024288118 （2021）。