劉幼碩教授團隊深度解析奈米粒子在血管衰老及相關疾病中應用前景

隨著老年醫學研究的發展，“人與血管同老”得到了越來越多的研究結果證實。血管衰老是老年人多種慢病共同的發病機制，顯著影響其發生閾值、進展及結局。隨著全球人口老齡化蔓延和加深，血管衰老相關疾病在老年人群中流行甚廣。在70歲以上老年人群中，93%的男性和75%的女性均有不同程度的血管衰老與動脈鈣化發生。

目前，心腦血管疾病是老年人致殘和死亡的主要原因［1］。在全球範圍內，血管老化相關疾病已經導致了重大的社會和經濟負擔。然而，缺乏有效的診斷和治療策略是血管老化及相關疾病臨床管理的主要挑戰。

傳統的血管疾病診斷和治療手段，易受到成本高、靈敏度低、療效差或不良副作用的限制［2］。奈米技術可以透過細胞特異性靶向、分子轉運到特定細胞器和其他方法，幫助克服傳統遞送的侷限性。工程奈米粒子在提高疾病診斷和治療特異性方面具有重要的前景［3］。

中南大學衰老與老年疾病研究所、中南大學湘雅二醫院老年醫學科劉幼碩教授團隊，近期就在

Signal

Transduction and Targeted Therapy

期刊（中科院1區，IF38。1）專門發文，暢談了工程奈米粒子在血管衰老相關疾病的發展前景。

奈米粒子是指粒度在1—100nm之間的粒子。1959年末，諾貝爾獎獲得者理查德·費曼在一次演講中首次提出奈米概念，但真正有效地研究奈米粒子開始於二十世紀六十年代。1963年U yeda等人用氣體冷凝法制備了金奈米粒子。自從1984年德國科學家Gleiter等人首次用惰性氣體凝聚法成功地製得鐵奈米微粒以來，標誌著奈米科學技術正式誕生。

從臨床前研究來看，工程奈米粒子在提高疾病診斷和治療特異性方面具有廣闊的前景。與傳統的檢測技術相比，奈米顆粒生物感測器和奈米生物成像技術具有操作簡單、靈敏度高、穩定性好、特異性好、響應速度快、分析成本低等優點［4］。此外，奈米粒子可以透過細胞特異性靶向、分子轉運到特定細胞器和組織，克服傳統藥物遞送的侷限性［5］。

經歷幾十年的發展後，今天的放療相比幾十年前更是強大得多。奈米材料和奈米技術的進步，可以實現靈敏的診斷、高效的治療和更好的預後，且因其對非靶組織的不良影響輕微，有望為血管衰老及相關疾病的診斷和治療提供嶄新方法與手段。

劉幼碩教書團隊，在既往和國內外其他研究團隊的相關工作基礎上，就奈米粒子在血管衰老及相關疾病（包括心血管疾病、腦血管疾病以及慢性腎臟疾病）中的應用前景闡述了學術觀點，重點討論其臨床應用的優勢和侷限性。

奈米粒子的型別

在過去的幾十年裡，奈米技術取得了巨大的發展。不同型別的奈米顆粒作為藥物載體和診斷工具出現在血管衰老和相關疾病。奈米粒子包括無機奈米粒子、碳奈米粒子、基於脂質奈米粒子、聚合物奈米粒子和仿生奈米顆粒。

血管老化及相關疾病

血管老化被定義為血管的功能和結構改變，其特徵是管腔增大、血管硬度增加和血管彈性降低［6］。衰老是血管疾病的危險因素。血管老化可導致器官功能的逐步退化。

1）血管老化的機制

為了開發改善血管衰老和預防與年齡相關的血管病變的有效治療方法，有必要了解建立血管衰老過程中的分子和細胞改變。一系列廣泛的分子和細胞事件，包括氧化應激、線粒體功能障礙、血管炎症、細胞衰老、表觀遺傳學改變、基因組不穩定、對分子應激源的抗性受損、營養感知失調、蛋白質穩態的喪失和幹細胞功能障礙參與血管老化［7］。

2

）血管衰老相關的疾病

心血管疾病：包括高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、冠狀動脈疾病、心肌梗死、心力衰竭等。據世界心臟聯合會統計，每年有1730萬人死於心血管疾病。診斷、治療和護理費用正在迅速增加。隨著老年人口的增加，心血管疾病預計將成為全球發病率和死亡率的主要原因。據估計，到2030年，每年死於心血管疾病，特別是心臟病和中風的人數將超過2330萬人［8］。

腦血管疾病：包括缺血性中風、腦出血（ICH）和血管性痴呆，是僅次於心血管疾病的第二大死因。缺血性中風每年發病79。5萬餘例，佔腦血管疾病的80%以上，它是長期殘疾的主要原因［9］。

慢性腎臟病：定義為持續三個月以上的腎臟結構或功能異常。它是一種不可逆的進行性疾病，在全球範圍內患病率為13。4%（11。7-15。1%）。它已被確定為與高心血管風險有關的重大公共衛生問題［10］。

基於奈米粒子的血管衰老相關疾病診斷策略

血管性衰老相關疾病死亡率高、致殘率高，早期診斷對延緩血管性疾病的進展和改善預後有積極作用。目前，血管疾病的診斷是基於生物標誌物的檢測和血管成像［2］。大多數診斷技術成本高，靈敏度低。因此，開發更便宜、更快、更有效的早期診斷方法是非常必要的。

1）生物感測器

基於奈米粒子的生物感測器在選擇性、超靈敏和穩健地檢測體液（血漿、血清和尿液）中這些低丰度生物標誌物方面具有潛在的應用價值。在過去的二十年中，由於其光學、電化學和固有磁性，磁性奈米顆粒，尤其是金奈米粒子（AuNPs），被認為是生物感測領域的理想奈米材料。

2

）生物成像

血管成像是另一種臨床常見的診斷技術。造影劑對於血管成像來說是必不可少的，但臨床上常用的造影劑不能針對特定的器官或組織，存在訊號弱、停留時間短、毒副作用等缺點［11］。

奈米顆粒的尺寸在1-100奈米之間，具有跨越細胞膜和組織屏障的能力。在受控釋放過程中，奈米顆粒能夠刺激、反應並與目標細胞或組織相互作用，產生所需的生理反應，同時最大限度地減少不良影響。透過靶向特定的分子，造影劑分佈可以準確跟蹤血管病變，提高不同成像方式的訊號強度［12］。

由於其高度的生物相容性，磁性奈米顆粒在分子成像方面引起了越來越多的關注。作為造影劑，奈米顆粒可以被設計和操縱以視覺化血管衰老和相關疾病的典型病理改變，如炎症、血栓、血管生成和凋亡，這在提高診斷效率和準確性方面具有很大潛力［2］。

基於奈米粒子的血管衰老相關疾病治療策略

要想有效預防血管老化相關疾病，首先要鼓勵人們堅持健康的生活方式，如定期鍛鍊、健康飲食、避免肥胖和不吸菸等。然而，之前的研究表明，大多數人都無法完成健康運動或飲食的要求［13］。

目前，血管疾病的臨床管理手段主要包括手術治療和藥物干預。手術一般是在急性和惡化的情況下進行的。藥物治療是治療和預防血管衰老相關疾病的主要方法。為此，可以調節血壓、血糖、血脂、血栓等病理因素的小分子藥物已經開發出來，目前正在使用中。臨床廣泛使用的藥物主要有降壓藥（如血管緊張素轉換酶抑制劑）、降糖藥（如二甲雙胍）、降脂藥（如他汀類）、抗血小板藥（如氯吡格雷、阿司匹林）、抗凝血藥（如肝素）等。然而，由於穩定性差、水溶性低、首過效應廣泛，許多藥物的療效有限。此外，這些藥物與嚴重的藥物不良反應的發生有關。此外，研究人員還開發了幹細胞移植作為一種新的有吸引力的治療血管衰老相關疾病的策略。然而，其臨床應用受到低生存率和安全問題的限制［14］。細胞外囊泡（EV）具有良好的血管生成、抗炎症和抗細胞凋亡能力，但靶向效率低和生產效率低限制了其臨床應用［15， 16］。

1）基於奈米粒子的抗氧化治療

過量的ROS積累和氧化應激是血管衰老發生和發展的關鍵機制。因此，抗氧化治療可能是一種很有前途的治療血管老化和相關疾病的策略。與天然抗氧化劑相比，奈米抗氧化劑具有出色的抗氧化能力和對惡劣微環境的超強耐受性［17］。

2

）基於奈米粒子的抗炎治療

血管炎症與血管老化及相關疾病密切相關，因此免疫調節策略有可能成為治療炎症相關血管疾病的治療方式［18， 19］。然而，許多抗炎藥物的應用在很大程度上受到藥代動力學和給藥途徑的限制，如半衰期短、穩定性低、生物利用度低、副作用的發生等。先前的研究表明，奈米顆粒負載抗炎藥物，如雷帕黴素、甲氨蝶呤、塞來昔布、薑黃素、秋水仙鹼、白藜蘆醇、降脂降糖藥物等對血管疾病具有有益作用。

在傳統醫學的基礎上，靶向抗炎治療已成為一種有希望降低心血管殘餘風險的方法［20］。大量研究表明，奈米顆粒是傳遞抗炎試劑的理想平臺，可以提高藥物的抗炎作用。

3

）基於奈米粒子的抗/促增殖和抗凋亡治療

奈米粒子可以靶向和調節血管內皮細胞（ECs）和血管平滑肌細胞（VSMCs）的功能，包括細胞的增殖、遷移、炎症、衰老和凋亡［21］。

4

）基於奈米粒子的細胞移植和E

V

遞送治療

奈米粒子被用於幹細胞的精確移植、長期跟蹤和治療效果的維持。例如，研究人員使用磁性奈米顆粒增強了細胞的長期植入，而在外部磁體的引導下，用矽塗層離子標記的內皮祖細胞（EPCs）顯著抑制了梗死麵積和心肌凋亡［22］。

5

）基於奈米粒子的基因治療

表觀遺傳的改變是可逆的。因此，展望表觀基因組影響模式是一個有吸引力的研究領域，以指導血管衰老相關疾病的干預措施的發展。我們先前的研究已經描述了小干擾RNA （siRNA）和短髮夾RNA （shRNAs）透過序列特異性基因沉默在疾病進展管理中的作用［23-25］。值得注意的是，大約60%的人類蛋白編碼基因表達是由微RNA（miRNAs）控制的。DNA片段、siRNA、miRNAs和抗miRNAs可作為治療血管衰老相關疾病的遺傳藥物。然而，它們的應用受到巨大障礙的限制，例如在體液中的快速降解和潛在的脫靶效應。

開發高效的藥物遞送平臺對病理組織或細胞的高效選擇性傳遞至關重要。現有的核酸輸送系統主要分為病毒性和非病毒性兩類。然而，迄今為止，它們的應用一直受到病毒載體潛在的不可控突變的限制。奈米顆粒作為一種新型的非病毒載體，是一種很有前途的策略，可以以持續、靶向和穩定的方式轉染。

奈米粒子用於血管衰老相關疾病診斷和治療的臨床試驗

鑑於奈米顆粒的巨大優勢和潛力，以奈米顆粒為基礎的診斷和治療方法已被開發出來，用作臨床造影劑或藥物載體。許多臨床試驗已經證明工程奈米粒子的應用提高了血管衰老相關疾病的診斷和治療效果。

奈米粒子的優勢和侷限性

1

）奈米粒子的優勢

作為一種診斷工具，奈米顆粒具有提高診斷效率和準確性的巨大潛力。一方面，奈米顆粒作為生物感測器，可以敏感穩定地檢測血漿、血清和尿液中的特異性生物標誌物。另一方面，奈米顆粒作為造影劑，可以被設計和操縱，以視覺化疾病的典型病理變化，如炎症、血栓形成、血管生成、增殖和凋亡。

在臨床治療方面，奈米顆粒作為抗氧化劑和抗增殖劑，以及給藥載體正在被廣泛研究用於治療血管衰老相關疾病，如心血管疾病（如動脈粥樣硬化、高血壓、血管再狹窄、心肌梗死和心力衰竭）、腦血管疾病（如缺血性中風、腦出血和血管性痴呆）和慢性腎病。

2

）奈米粒子的侷限性

奈米顆粒在血管疾病中的應用發展主要限於基礎研究。在過去的二十年裡，許多奈米藥物已經被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，或者顯示出未來臨床轉化的希望。在這種情況下，奈米顆粒的安全性和毒性問題是臨床使用的關鍵問題［26］。

值得注意的是，磁性和碳基奈米顆粒子往往顯示毒性。奈米顆粒的毒性與細胞內抗氧化池的耗盡、內源性活性氧（ROS）的產生、氧化應激以及免疫反應和細胞成分的破壞直接相關［27］。許多間皮瘤和肺癌與接觸石棉有關，這引起了人們對高長徑比奈米顆粒，如碳奈米管（CNTs）的潛在致癌性的擔憂［28］。此外，二氧化矽奈米顆粒暴露被證明與不良心血管事件有關［29］。

奈米顆粒的大小、形狀和尺寸，不僅影響它們的分佈，還決定了它們的毒性大小。與較大的金奈米粒子（AuNPs）相比，直徑小於2 nm的AuNPs表現出更長的迴圈時間和不同的生物分佈。此外，Enea等人研究了不同形狀（奈米星和奈米球）和尺寸（15 nm和60 nm）的AuNPs誘導的細胞毒性，發現15 nm大小的AuNPs球具有最高的毒性。

奈米粒子不同的給藥途徑也表現出不同的毒性。據研究，口服和吸入途徑比靜脈注射表現出更高的毒性。事實上，包括神經系統、甲狀腺、心臟、肺、單核吞噬系統，甚至生殖系統在內的器官系統在注射奈米粒子製劑後都表現出潛在的毒性作用［30］。

奈米粒子臨床應用的另一個障礙是其複雜的結構，包括不同的表面修飾和多種有效載荷，導致複雜的製造和質量控制過程，儲存不穩定，成本提高，以及較差的批對批可重複性。所有這些問題都阻礙了大規模生產［31］。由於進行臨床前和臨床研究的時間較長，奈米藥物進入市場的領域進展緩慢［32］。

未來方向

儘管在細胞和動物模型研究中取得了所有積極的結果，但在奈米顆粒用於臨床應用之前，還需要解決一些侷限性問題。例如，生物感測器用於診斷的進一步研究應集中於改善其重複性差和複雜的程式。同樣，未來基於奈米顆粒的藥物給藥研究應包括更明確的靶向和給藥、更高的安全性和生物相容性、在保持療效的同時降低毒性，以及開發新的安全化合物。應特別注意對患有人類社會嚴重疾病的動物進行實驗。研究人員應該努力闡明這些奈米顆粒的作用機制、生物分佈和生物積累，以及可能的短期和長期不良影響。

結論

儘管存在侷限性，大量研究表明奈米顆粒在診斷和治療血管衰老相關疾病的展現出巨大的潛力。全面瞭解血管衰老的發病機制可能有助於識別新的生物標誌物和治療靶點，為未來血管衰老治療提供新的思路。奈米技術的進步正在血管衰老相關疾病的診斷和治療方面帶來一場驚人的革命。

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