年紀大，睡不香的原因找到了，原來是因為這種神經元太興奮

原創 四五七 梅斯醫學

在我們通常的認知裡，老年人睡眠有兩個很明顯的特徵：一是睡得少，二是睡眠輕。

正所謂：衰老少睡眠，睡晚覺常早；五更攬衣起，漏鼓猶考考。（五更指的是凌晨3-5時）

雖然老年人睡得少，但並不意味著他們不需要充足的睡眠，睡眠對人體有消除疲勞、恢復體力、保護大腦、增強免疫力、延緩衰老的作用，越是體弱多病的老年人越需要高質量的睡眠。

根據2015年美國國家睡眠基金會推薦的睡眠時間，65歲以上的老年人睡眠時間應該達到7-8小時。

老年時期睡眠欠佳，不僅是一個“跨人種”的問題，還是一個“跨物種”的問題，老年果蠅、老年小鼠同樣經歷著睡眠輕、夜間易醒的困擾，提示不同物種“碎片化睡眠”背後有一套共同的調控機制在發揮作用。

近期，來自斯坦福大學的Luis de Lecea教授領導的團隊揭開了導致老年期睡得輕、易醒的神經機制，該研究發表於國際頂級期刊Science雜誌。

首先，研究人員認為睡眠過程中容易醒，可能是調控睡眠-覺醒的神經通路出了問題，於是他們決定從下丘腦泌素（hypocretins，Hcrt）神經元入手，Hcrt神經元的啟用能夠促進大腦從睡眠狀態轉醒，並維持在覺醒狀態。

相反，如果Hcrt神經元功能喪失，則會導致發作性睡病——患者白天即使力求保持清醒，但總是不可抗拒地進入短暫睡眠狀態，睡眠一般持續幾分鐘，發作不擇時間、地點及活動情況，由此可見Hrct神經元在睡眠-覺醒調節的重要作用。

在實驗中可以看到，和年輕的小鼠（3-5個月）相比，年老的小鼠（18-22個月）整個睡眠時間段中Hcrt神經元啟用的次數更多，對應的是它們睡眠中醒來的次數增多，意味著老年鼠睡眠更加“碎片化”。

圖注：年輕鼠和年老鼠睡眠期間，非快速眼動睡眠（NREM，紫色），快速眼動睡眠（REM，藍色），覺醒期（Wake，橘色）佔比，黑色箭頭指向Hcrt神經元啟用

接下來，研究人員利用AAV病毒轉染小鼠，特異地給小鼠Hcrt神經元安裝了一個“光控開關”，在藍光照射下，小鼠Hcrt神經元啟用。

光遺傳實驗結果顯示，在相同強度的藍光刺激下，老年鼠Hcrt神經元迅速啟用——老年鼠醒來得更快，並且清醒的時間更久，而要想將睡眠中的年輕鼠喚醒，則需要更強的藍光刺激，說明老年鼠Hcrt神經元更容易興奮，因此老年鼠更容易從睡眠狀態中轉醒。

那麼問題來了，老年鼠Hcrt神經元為何如此容易興奮呢？

我們知道，神經元在安靜狀態下處於“外正內負”的靜息電位，受到刺激後，細胞膜外Na+離子大量內流產生“外負內正”的動作電位，隨後，細胞膜上的電壓門控K+離子通道開啟，K+離子外流，膜內電位迅速下降，神經元重新回到 “外正內負”的靜息電位。

而老年鼠Hcrt神經元之所以容易興奮，原因就在於神經細胞膜上的K+離子通道KCNQ2/3數量變少，K+離子外流減少，神經元產生動作電位後，不能完全恢復到靜息狀態，下一次只需要一個小小的刺激，又能點燃神經元，因此老年鼠Hcrt神經元更容易興奮。

為了進一步證實K+離子通道在這一過程中的關鍵作用，研究人員向年輕小鼠的Hcrt神經元中加入K+離子通道的抑制劑XE991，降低神經元K+離子外流，結果年輕的Hcrt神經元出現了和老年Hcrt神經元一樣的興奮性增高。

而如果向老年小鼠的Hcrt神經元中加入K+離子通道啟用劑flupirtine，促進K+離子外流，就能降低老年Hcrt神經元的興奮性，使得神經元更容易保持在靜息狀態，老年鼠也更不容易醒來。

本研究證明了老年期Hcrt神經元興奮性增高是導致“睡眠碎片化”的關鍵，啟用K+離子通道，促進神經元恢復靜息狀態，降低Hcrt神經元興奮性，則有望改善老年人睡眠淺、夜間易醒的問題。

“改善老年人睡眠，目前安眠藥並不是一個最佳選擇，長期服用很容易產生依賴性，並且會導致老年人認知功能受損，增加他們跌倒和骨折的風險。針對一個單一的靶點（K+離子通道），或許能夠在保證效果的同時，減少副作用。目前用於治療癲癇的一種藥瑞替加賓正是靶向類似途徑的，未來在臨床試驗中有望用於治療老年人失眠症狀。”該研究負責人de Lecea教授總結道。

參考來源：

Li SB， Damonte VM， Chen C， Wang GX， Kebschull JM， Yamaguchi H， Bian WJ， Purmann C， Pattni R， Urban AE， Mourrain P， Kauer JA， Scherrer G， de Lecea L。 Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging。 Science。 2022 Feb 25；375（6583）：eabh3021。 doi： 10。1126/science。abh3021。 Epub 2022 Feb 25。 PMID： 35201886。

撰文 | 四五七

原標題：《年紀大，睡不香的原因找到了！斯坦福發表Science，原來是因為這種神經元太興奮。。。》