Nature：鍾海寧團隊發現大腦對運動控制的“剎車”機制，為帕金森病治療開闢新途徑

我們生活中每一個看似簡單的動作背後，都依賴於中樞神經運動系統的精準調控。在人類和其他哺乳動物中，大腦裡的紋狀體（striatum）是控制運動的一個關鍵部位。長期以來，學術界認為紋狀體的運動控制及其他功能依賴於多巴胺和其他神經調節遞質對紋狀體內神經環路的實時調節。在帕金森病中，由於失去製造多巴胺的細胞而導致紋狀體功能異常是一個公認的主要病因。

當前的經典理論認為，紋狀體的主要的神經細胞型別棘狀投射神經元分為兩種。一種是“直接通路”神經元，促進運動。另一種是“間接通路”神經元，抑制運動。在運動中，多巴胺透過在這兩種神經元上特異表達的不同多巴胺受體，對這兩種神經元施以相反的功能調節。具體來說，多巴胺對促進運動的“直接通路”神經元上調細胞內蛋白激酶 A（protein kinase A；PKA）的活性，從而增強這種神經元的訊號傳播功能並進一步促進運動。同時，多巴胺對抑制運動的“間接通路”神經元下調蛋白激酶 A的活力，進而降低這種神經元的功能和降低它們對運動的抑制，達到“負負得正”的效果。

所以多巴胺在這兩類神經元中的作用都是促進運動的，就像是一個車子的油門。這也是為什麼在帕金森病中多巴胺神經元受損，多巴胺釋放減少後會引發明顯的運動障礙。

有油門就應當有剎車。可是，絕大多數研究都集中在多巴胺對運動的促進作用。對在紋狀體中是否存在和多巴胺抗衡的“剎車”機制，迄今知之甚少。

2022年11月10日，美國俄勒岡健康與科學大學Vollum研究所鍾海寧團隊在 Nature 期刊發表了題為：Locomotion activates PKA through dopamine and adenosine in striatal neurons 研究論文。

該研究揭示了新的大腦紋狀體在運動控制中的“剎車”機制，這一研究成果可能為治療帕金森病和其他與紋狀體相關的疾病開闢新途徑。

近期，鍾海寧課題組和毛天怡課題組合作研發出來一種新型的蛋白激酶A活性探針。這種探針結合雙光子熒光壽命成像顯微技術（two-photon fluorescence lifetime imaging microscopy；2pFLIM），可以在行為過程中實時監測小鼠大腦皮層神經元內的蛋白激酶A活性（Ma et al，Neuron 2018）。

在最新這項研究中，鍾海寧團隊的博士後馬磊在斯坦福大學丁軍實驗室的幫助下，透過進一步結合像針一樣細小的“梯度折射率透鏡”（gradient index lens），對紋狀體的神經元中的蛋白激酶A活性進行了單細胞水平上的測量。研究發現，與經典理論相悖的是，在運動中蛋白激酶A的活力在促進和抑制運動的兩類紋狀體神經元中都提高了。

進一步研究表明，多巴胺確實在促進運動的“直接通路”神經元中上調了蛋白激酶 A的活性。然而，出乎研究人員意料，運動也會同時導致另一個神經遞質腺苷（adenosine）的釋放。腺苷在抑制運動的“間接通路”神經元中上調蛋白激酶 A的活力，進而增強這些神經元的功能和抑制動物的運動。它的最終作用是增強對運動的抑制，起到一個拮抗多巴胺功能的作用。所以腺苷也就是和多巴胺這個“油門”相對應的“剎車”。就像在車子中油門和剎車一起提供對車運動的精準控制那樣，多巴胺和腺苷可以一起把促進運動和抑制運動的紋狀體神經元們維持在一個相對平衡的狀態，共同對運動系統進行更準確的控制。

圖：（左）實驗示意圖。（中）在動物自主運動中，蛋白激酶A（PKA）活性在促進（dSPN）和抑制（iSPN）運動的紋狀體棘狀投射神經元中都升高了。（右）使用北大李毓龍課題組開發的腺苷探針直接檢測到了在紋狀體中運動導致腺苷（adenosine）水平升高。

正如前面提到的那樣，紋狀體中兩種神經元活動的失衡會導致各種運動型障礙疾病。紋狀體也有調控學習和接受獎勵等其他重要功能，而它的功能失衡與眾多的精神類疾病相關。過去幾乎所有的相關疾病藥物研究都集中在對多巴胺或者多巴胺的受體的調控上面。現在這項研究結果可能有助於設計出透過調節腺苷或者腺苷受體來實現治療紋狀體功能障礙的新策略。值得一提的是，腺苷的作用受體也是大家熟悉的咖啡因的一個主要作用位點：咖啡因抑制腺苷受體的功能。喝咖啡也類似於臨時解除了腺苷施加的剎車。

俄勒岡健康與科學大學Vollum研究所博士後馬磊為論文第一作者，鍾海寧為論文通訊作者。參與該工作的合作者還有秦茂臻，俄勒岡健康與科學大學Vollum研究所毛天怡團隊的博士後Julian Day-Cooney、Michael A。 Muniak，和斯坦福大學丁軍團隊的博士後Omar Jaidar Benavides。

論文連結：

https：//www。nature。com/articles/s41586-022-05407-4