整合素4β7活化在先天性免疫和適應性免疫介導的腸道炎症的機制

原文以 A mutation that blocks integrin α4β7 activation prevents adaptive immune-mediated colitis without increasing susceptibility to innate colitis 為標題釋出在 BMC Biology 期刊

中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳劍峰研究團隊於6月10日在開放獲取期刊BMC Biology 上發表題為“A mutation that blocks integrin α4β7 activation prevents adaptive immune-mediated colitis without increasing susceptibility to innate colitis”的研究成果。該研究在整合素β7亞基引入點突變，構建了活化缺失的β7基因敲入小鼠，揭示了與完全抑制整合素α4β7的功能相比，α4β7活化缺失可以維持腸道內足夠的Treg細胞，有效減少免疫細胞向腸道相關免疫器官的遷移，從而有效緩解腸道炎症的發生和發展。

腸道炎症性疾病（IBD）是一類嚴重危害人類生活質量和生命安全的疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。IBD發病主要由於單核巨噬細胞、中性粒細胞和炎症性T細胞在腸道黏膜層異常聚集，分泌炎症因子，破壞腸道屏障所導致。

淋巴細胞從迴圈系統遷移到特定組織部位依賴於整合素與其配體的結合。整合素α4β7與其配體MAdCAM-1相互作用負責淋巴細胞向腸道的定向遷移。淋巴細胞在未受到任何刺激的條件下，細胞膜上的整合素α4β7處於低活性構象，表現出低配體親和性，可以介導淋巴細胞在血管內皮表面進行滾動粘附。當細胞受到啟用劑（趨化因子和細胞因子）的刺激後，整合素從低活性的摺疊構像變為高活性的伸展構像，從而完成整合素的活化。活化後的整合素α4β7具有高配體親和性，可介導淋巴細胞的穩定粘附 ［1， 2］。整合素β7亞基還可以與αE亞基形成異源二聚體，與腸道上皮細胞的E-cadherin相互作用，介導淋巴細胞在腸道內的駐留 ［3］。整合素β7功能缺失可以抑制淋巴細胞向腸道部位的遷移與駐留，從而可以緩解T細胞誘導的腸炎的發病程序。基於此研究人員開發了整合素β7功能抑制性抗體用於治療IBD，但是臨床資料顯示，高劑量抗體會使部分病人腸炎加劇，反而沒有低劑量組治療效果好。有文獻報道高劑量組會抑制Treg細胞向腸道的遷移 ［4］，並且陳劍峰課題組前期研究結果顯示整合素α4β7功能完全缺失會導致腸道Treg細胞顯著減少，從而加劇了DSS誘導的先天性免疫介導的急性腸炎的發生 ［5］。這些結果表明過度抑制整合素α4β7功能具有潛在的副作用。

陳劍峰課題組前期研究發現整合素β7亞基中的一對特殊的陽離子-相互作用參與調控整合素活化及其所介導的訊號轉導，破壞這種相互作用抑制了整合素的正常活化及其介導的細胞穩定粘附，而對細胞滾動粘附影響甚微 ［6］。本研究在此基礎上透過在整合素β7基因引入點突變（F185A），構建了整合素活化缺失的β7基因敲入（KI）小鼠，同時利用整合素β7功能正常（WT）小鼠和β7完全敲除（KO）的小鼠作為對照，用於研究整合素活化功能缺失在腸道穩態和炎症反應中的功能和作用機制。研究發現，整合素4β7活化功能缺失可以降低淋巴細胞跨血管的遷移能力、抑制淋巴細胞向腸道相關免疫器官的遷移，從而抑制T細胞異常浸潤介導的自發性腸道炎症的發生和發展。雖然β7-F185A突變不能抑制趨化因子誘導的整合素Eβ7的活化，但由於該突變會顯著降低整合素αE的表達，從而可以抑制Eβ7陽性淋巴細胞與上皮組織的黏附及在腸道相關淋巴組織的駐留。更重要的是，該研究發現與完全抑制整合素4β7的生物學功能不同，抑制其活化可以保留腸道內足夠的Treg細胞，避免了由於完全抑制整合素α4β7功能而導致的急性腸道炎症加劇的副作用。因此，抑制整合素α4β7活化可以同時抑制適應性免疫介導的慢性腸炎，也不會增加先天性免疫介導的急性腸道炎症的敏感性。基於此，開發特異性抑制整合素4β7活化功能的藥物將會成為治療腸道炎症的新方向，該項研究為腸道炎症性疾病的治療以及藥物篩選提供了理論基礎和指導。

BMC Biology

doi： 10。1186/s12915-020-00784-6