中國遺傳高危人群採用健康生活方式可顯著降低胃癌風險

原創 柳葉刀 柳葉刀TheLancet

《柳葉刀-腫瘤學》（The Lancet Oncology）10月刊發表南京醫科大學沈洪兵教授團隊領銜的關於胃癌的最新研究，主要研究單位包括南京醫科大學、北京大學公共衛生學院、山東省腫瘤防治研究院，復旦大學附屬腫瘤醫院、中國醫學科學院、天津醫科大學等，沈洪兵教授、李立明教授、魏慶義教授、靳光付教授為本文的Joint Last Author。本研究是迄今為止最大的胃癌全基因組整合分析，也是首次應用大規模前瞻性佇列評價多基因遺傳風險評分PRS在胃癌發病風險預測及潛在預防應用中的效果。本文的研究結果可幫助提高大眾對胃癌遺傳風險和健康生活方式的認識，對促進胃癌PRS應用於我國胃癌高危人群鑑別、有目標的開展胃癌一級預防和二級預防具有指導意義。

遺傳負荷、健康生活方式與胃癌發病風險

——基於全基因組整合分析和中國超大型前瞻性佇列研究

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，死亡率高居全球所有腫瘤的第三位 ［1］。我國是胃癌發病率最高的國家之一，全球超過40%的胃癌發病和死亡發生在我國［2］。遺傳易感體質、幽門螺桿菌感染（Helicobacter pylori， H。 pylori）以及不健康的生活方式可能共同導致了我國胃癌的重大疾病負擔［3］。北歐國家的雙生子研究表明，胃癌的遺傳度約為22% ［4］。近十年來，本研究團隊與國內外學者先後開展了多項胃癌全基因組關聯研究（Genome-wide association study， GWAS），先後鑑定了10餘個胃癌易感區域，並解析了部分易感區域的生物學機制［5］。然而，這些易感位點是否可以預測胃癌的發病風險並識別高危人群，目前尚缺乏前瞻性人群研究證據的支援。2017年，基於新加坡的華裔人群研究發現，堅持健康生活方式（戒菸、限酒、控制體重、低鹽和健康飲食模式）可降低約一半的胃癌發病風險［6］，然而這種保護效應是否對高遺傳負荷人群有效，目前也不明確。

因此，本文在前期研究的基礎上［5］，進一步擴大全基因組關聯研究覆蓋人群，開展了迄今為止最大的中國人群胃癌全基因組關聯研究（累計10254例胃癌病例和10914例無癌對照），基於遺傳關聯研究結果構建了中國人群胃癌多基因遺傳風險評分（Polygenic Risk Score， PRS）模型；在此基礎上，應用中國慢性病前瞻性研究佇列（China Kadoorie Biobank， CKB）［6］的10餘萬例研究物件，前瞻性評估了PRS與胃癌發病風險的關係；此外，本文系統探討了健康生活方式在不同遺傳負荷的情況下對胃癌的保護效果。研究結果為PRS應用於我國胃癌高危人群的識別、並指導胃癌高危人群的一級預防和二級預防提供了重要的證據支援。

本文的主要研究發現包含以下三個方面：

一、發現多基因遺傳風險評分（PRS）可前瞻性穩定預測胃癌發病風險

本研究在前期4項中國人群胃癌GWAS研究的基礎上［5］，應用Illumina Infinium Global Screening Array在中國東部和北部人群中新檢測了6483例胃癌病例和5488例對照，透過系統整合，構建了包含10254例胃癌病例和10914例對照的胃癌全基因組遺傳關聯參考資料庫。在此基礎上，本研究分別利用P<5×104、P<5×105、P<5×106、P<5×107和P<5×108等不同界值，納入了12、18、38、112和539個獨立位點構建了5種胃癌PRS評分模型。

CKB佇列中100220例研究物件完成了基因組晶片檢測，透過中位隨訪時間10。4年的前瞻性隨訪，新發確診胃癌692例。研究發現，上述5種胃癌PRS模型均與胃癌發病風險顯著相關，其中基於112個位點的PRS（PRS-112）與胃癌發病風險關聯最顯著（P=7。56×1010），因此本研究使用該評分模型作為評價中國人群胃癌遺傳負荷的主要量化指標。PRS-112在CKB佇列發生胃癌的研究物件中顯著高於未發生胃癌者（圖1 A），且與胃癌發病風險呈線性關聯，PRS-112每增加一個標準差，胃癌的發病風險增加27%（HR=1。27， 95%CI： 1。17-1。37）（圖1 B）。根據PRS-112的五分位間距，將研究物件分為Q1-Q5五類，隨著遺傳負荷的增加，個體罹患胃癌的風險顯著增高，並呈劑量-反應關係（圖2 A）。當以Q1、Q2-Q4、Q5分別定義低、中、高遺傳風險人群時，研究發現三個人群胃癌累計標化發病率存在顯著差異，高風險人群胃癌發病率是低風險人群的2。08倍（HR=2。08， 95% CI： 1。61-2。69） （圖2 B）。

圖1。 PRS-112在CKB佇列中的分佈及其與胃癌發病風險的關聯

二、發現生活方式和遺傳負荷與中國人群胃癌發病風險獨立相關且存在聯合效應

在CKB佇列中，該研究根據4種生活習慣定義了健康生活方式，包括不吸菸（不吸菸或戒菸15年以上）、不飲酒、少吃醃製蔬菜（<4天/周）、多吃新鮮水果蔬菜（每天吃新鮮蔬菜並且每週吃新鮮水果>4天，或者每天吃新鮮水果並且每週吃新鮮蔬菜>4天）。隨著不健康生活因素的增加，個體罹患胃癌的風險顯著增加，並呈現劑量-反應關係（圖2 C）。根據個體擁有健康生活方式的個數將人群分為健康（4種健康生活方式）、中等（2-3種健康生活方式）以及不健康（0-1種健康生活方式）三類人群，與堅持健康生活方式的人群相比，中等及不健康生活方式的人群發生胃癌的風險分別增加了34%（HR=1。34， 95%CI：1。00-1。81）和103%（HR=2。03， 95%CI：1。46-2。83）（圖2 D），這一效應幾乎不受遺傳負荷影響，也不影響遺傳效應，體現了二者在胃癌發生過程中的獨立效應。

圖2。 遺傳負荷及生活方式與胃癌發病風險的前瞻性評價

研究發現生活方式與遺傳負荷之間不存在互動作用（P=0。451），但存在聯合效應，即個體罹患胃癌的風險隨著研究物件遺傳風險和不良生活方式的增加而顯著增加（圖3）。與低遺傳風險且堅持健康生活方式的人群相比，高遺傳風險且保持不健康生活方式的人群發生胃癌的風險增加了4。14倍（HR=5。14，95%CI： 2。04-12。93）。

圖3。 遺傳負荷與生活方式在胃癌發生中的聯合效應

三、揭示在不同遺傳風險人群中堅持健康生活方式均可降低胃癌發病風險

在不同遺傳風險人群中，採取健康生活方式均可顯著降低胃癌發病風險（表1）。在遺傳高風險人群中，與採取不健康生活方式的人群相比，堅持健康生活方式者胃癌發病風險降低47%（HR=0。53，95%CI： 0。29-0。99）。在遺傳低、中、高風險人群中，堅持健康生活方式胃癌的10年絕對發病風險分別降低0。82%，0。94%和1。12%；如進行生活方式干預，三組人群每預防1例胃癌發生分別需要干預122、106和89人。

表1。 不同遺傳負荷人群堅持健康生活方式對胃癌發病風險的影響

本研究是迄今為止最大的胃癌全基因組整合分析，也是首次應用大規模前瞻性佇列評價多基因遺傳風險評分PRS在胃癌發病風險預測及潛在預防應用中的效果。研究結果表明，遺傳風險與生活方式共同導致胃癌的發生，兩者效應獨立且存在聯合效應。在遺傳高負荷的人群中，採用健康生活方式可顯著降低胃癌的發病率，部分抵消胃癌遺傳風險。本文的研究結果可幫助提高大眾對於胃癌遺傳風險和健康生活方式的認識，對促進胃癌PRS應用於我國胃癌高危人群鑑別、有目標的開展胃癌一級預防（健康生活方式和H。 pylori根治）和二級預防（內鏡篩查）具有指導意義。

參考文獻 （上下滑動檢視）

［1］。Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， Siegel RL， Torre LA， Jemal A。 Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries。 CA Cancer J Clin。 2018；68（6）：394-424。 doi： 10。3322/caac。21492

［2］。Chen W， Zheng R， Baade PD， et al。 Cancer statistics in China， 2015。 CA Cancer J Clin。 2016；66（2）：115-132。 doi： 10。3322/caac。21338

［3］。Chen W， Xia C， Zheng R， et al。 Disparities by province， age， and sex in site-specific cancer burden attributable to 23 potentially modifiable risk factors in China： a comparative risk assessment。 Lancet Glob Health。 2019；7（2）：e257-e269。 doi： 10。1016/S2214-109X（18）30488-1

［4］。Mucci LA， Hjelmborg JB， Harris JR， et al。 Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries。 JAMA。 2016；315（1）：68-76。 doi： 10。1001/jama。2015。17703

［5］。Yan C， Zhu M， Ding Y， et al。 Meta-analysis of genome-wide association studies and functional assays decipher susceptibility genes for gastric cancer in Chinese populations。 Gut。 2020 Apr；69（4）：641-651。 doi： 10。1136/gutjnl-2019-318760

［6］。Wang Z， Koh WP， Jin A， Wang R， Yuan JM。 Composite protective lifestyle factors and risk of developing gastric adenocarcinoma： the Singapore Chinese Health Study。 Br J Cancer。 2017；116（5）：679-687。 doi： 10。1038/bjc。2017。7