抗衰新機制！抑制線粒體蛋白輸入系統，誘導代謝重程式設計和絲氨酸活躍合成，助力長壽

衰老機制研究中，從不乏線粒體的身影，而“

線粒體功能障礙

”作為經典的九大衰老標識之一，也早已深入人心，因此，恢復線粒體年輕態，一直是抗衰志士的必爭之地。如

新加坡抗衰國師Brian Kennedy

發掘的

AKG

，又如

首富馬斯克母親

站臺的

尿石素A

，均是響噹噹直擊線粒體的物質代表。

近日，關乎線粒體的衰老機制研究再往前邁進一大步，研究人員們發現，透過抑制

線粒體內蛋白質輸入系統

，可誘導代謝重程式設計，並調控絲氨酸的從頭合成過程，最終顯著延長了受試線蟲的壽命［1］。

圖注：該研究被刊登於頂級期刊Nature Communication

線粒體蛋白質輸入系統：

“生命物質通道”+“守門員”

常被稱為“細胞發動機”的線粒體，承擔了機體主要的能量轉化過程，是糖類、脂肪和氨基酸最終氧化釋放能量（ATP）的場所，而這些過程的順利進行，都離不開一個被稱為

線粒體蛋白質輸入

的系統。

以有氧條件下發生線上粒體內的

氧化磷酸化反應

（OXPHOS）為例，該過程需要一系列蛋白質複合體的共同參與，然而，其中僅

13種

可由

線粒體基因組

編碼，餘下多數（約

99

%）蛋白質合成受到

核基因組

的編碼，需在細胞質中合成，之後藉助蛋白質輸入系統進入線粒體［2］。

圖注：蛋白質進入線粒體的途徑。圖源［3］（有點複雜，看不懂的話，那就……算了）

然而，從抗衰老角度出發，這個複雜、重要且“勤勉”的輸入系統卻不是越活躍越好，更需要

因“時”而動

。這是由於衰老大幅提升了機體

氧化應激程度

，使得

線粒體

與

核基因組

內突變累積，更易產出有缺陷的蛋白質，若這些“問題蛋白”沒能被及時識別、修復，而是被“向來活躍”的系統轉入線粒體，勢必會影響隨後的系列反應。

如此看來，當一個優秀的蛋白輸入系統實屬不易：

不僅要適時供給線粒體生化反應所需物質，更要當好“守門人”，合理控制運轉速率，聯合其他“質控同盟”，確保輸入蛋白的質量

。

“less is more”？

抑制線粒體蛋白質輸入系統的長壽之路

那麼，考慮到我們的身體隨著衰老更易“出錯”，是否適度下調線粒體的蛋白質輸入系統速率，有助於維持正常代謝、干預衰老？

基於這一設想，研究人員以模式生物線蟲為物件，嘗試抑制其線粒體蛋白輸入系統的關聯基因表達，發現當該系統被下調後，線蟲體內

線粒體丰度出現明顯降低（MitoMISS）

。

線粒體丰度減少，難道是線蟲們馬上就要遭受能量供應上的大問題？事實並非如此，相比對照組，

MitoMISS線蟲

的

壽命被顯著延長

，並且進一步試驗還表明，當下調“突變型線蟲”（如

低IGF-1

、

熱量限制

）體內該蛋白輸入系統，使其變化為“

突變+MitoMISS型

”，全新品系的線蟲

壽命得到再度延長

。

MitoMISS，這一全新的獨立機制，與大名鼎鼎的

低IGF-1

、

熱量限制等傳統途徑協同作用

，共同延長了生物體的壽命，完美詮釋了什麼叫做“

less is more

”（少即是多）。

圖注：MitoMISS可與低IGF-1、熱量限制、輕度線粒體應激途徑協同作用延長線蟲壽命

延壽背後：

活躍的代謝重程式設計與絲氨酸合成

掌握生命動能的細胞器丰度下降，卻引發了長壽浪潮，令人在震驚之餘，不禁更加好奇這一表象背後的內在機制。

於是，學者們從線粒體內蛋白質週轉相關途徑

未摺疊蛋白反應（UPRmt）

下手，嘗試剖析其中奧義。畢竟MitoMISS延壽是抑制線粒體蛋白輸入後的“

果

”，或許只有追溯至上游的“

因

”，才能得到科學的解釋。

No.1

葡萄糖代謝加強

透過對UPRmt關聯眾多蛋白（伴侶hsp-60、轉錄因子DVE-1、肽轉運蛋白HAF-1等等）的逐一分析，研究人員最終鎖定了一種名為

ATFS-1

的轉錄因子，藉助它，MitoMISS透過UPRmt，激活了

三羧酸

（TCA）

迴圈

及

糖酵解反應

中多個基因的表達。

圖注：MitoMISS激活了參與葡萄糖代謝的基因表達

經歷MitoMISS重塑代謝過程的線蟲，變得“更喜愛甜食”，它們不僅主動攝入了更多葡萄糖，並透過加快

葡萄糖轉運蛋白FGT-1

活性［4］，以更快的速率轉運了葡萄糖，步入糖酵解過程。

並且，線蟲們也不用太擔憂“吃糖太多”可能導致的機體負擔，MitoMISS後的代謝轉變改善了線蟲機體的

葡萄糖耐受能力

。相比對照組，貪吃線蟲的最大壽命並沒什麼差異，不過，仔細看來，兩者的中位壽命還是要差一些，因此，對於沒有MitoMISS保護的我們來說，控制糖分的攝入非常有必要。

圖注：MitoMISS可改善過度攝入葡萄糖後對機體壽命的負面影響

No.2

脂質代謝加快

為了深入探知MitoMISS線蟲體內所有代謝變化，研究對其開展了整體代謝譜圖分析，發現不僅是糖代謝途徑被加強，線蟲體內

甘油脂/遊離脂肪酸

（GL/FFA）

迴圈

也被大幅上調，促使脂質適度在機體內儲存，不僅保障組織間正常訊號傳導，還改善了衰老相關的

胰島素敏感性

［5］。

這或許就是MitoMISS線蟲泡在蜜罐中、吃糖也不怕的秘密吧。

圖注：對照組與MitoMISS線蟲代謝過程存在顯著差異（綠色為對照組，紅色為MitoMISS，CT1與CT2為不同樣本）

No.3

絲氨酸合成更活躍且不可或缺

此外，MitoMISS還增加了線蟲體內

絲氨酸合成限速酶PHGDH-1蛋白

水平，大幅上調了絲氨酸的從頭生物合成，而當學者們嘗試抑制這一過程，MitoMISS引發的長壽效應頓時消失不見，本該長壽的MitoMISS線蟲延壽進度再次回到原點。

活躍的絲氨酸合成不可缺少

。

但，過猶不及，當外源同步向MitoMISS線蟲補充絲氨酸，不僅較低濃度（

5 mM

）時無法達到進一步延壽目的，還會因絲氨酸濃度增加（至

25 mM

、

50 mM

）而折壽！

儘管以往研究稱，補充絲氨酸可以顯著延長線蟲的預期壽命［6］，但當其與MitoMISS並存，卻無法達到

1+1 > 2

的理想結果。

圖注：絲氨酸從頭合成途徑的加強是MitoMISS介導的長壽效益所必需的

時光派點評

如果足夠耐心看到這的讀者，或許要發問，為何要大篇幅詳述這篇文章？沒有延壽多少多少的刺激資料，只有些枯燥、不易懂的內在機制。對此，筆者的回答是：該研究的學術價值與引申出的抗衰思維，都值得我們去細細品味一番。

首先，本次研究結果可以說線上粒體抗衰的底層機制上前進一大步，以往我們大多關注的、與線粒體抗衰相關的物質，或促進線粒體生化代謝過程，或誘導線粒體自噬，重新生成更多、結構功能更完善的新線粒體，一直給線粒體“安排上”各類任務，卻拒絕接受它因衰老而大不如當年的現實，不曾考慮讓它適時慢一些，去放鬆減個負。修復、再生固然重要，但應勢而謀、因勢而動、順勢而為，同樣不可缺少。

其次，我們又看到了熟悉的氨基酸（絲氨酸）的身影，早前“特定蛋白質與氨基酸限制”已與大家聊過，時光派會員群內曾有群友在交流時提到，是否額外補充某些氨基酸就能延壽？而今日結果，或能部分解答：即使某個氨基酸在單一控制試驗裡取得了不錯的抗衰療效，但當與其他抗衰機制疊加，不見得一定還有效，或者是有協同功效。

文至於此，更感衰老科學之無窮奧妙，科學機制與思維萬物更新，雖不少晦澀難懂，卻好比釜底抽薪，這些底層邏輯或許才是人類永生的希望。

—— TIMEPIE ——

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