鹽酸安羅替尼治療晚期肺癌中國專家共識（2020版）

鹽酸安羅替尼是目前國內唯一獲批治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）和晚期小細胞肺癌（SCLC）的抗血管生成多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑。為了更好地指導臨床合理、有效、安全地使用鹽酸安羅替尼治療晚期肺癌，給醫師提供基於循證醫學研究結果的用藥建議和參考，中國醫師協會腫瘤醫師分會、中國臨床腫瘤學會血管靶向治療專家委員會和中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會共同組織專家，整合了鹽酸安羅替尼多項臨床試驗結果、臨床應用的安全性資料以及專家臨床實踐經驗，共同制定了本共識。共識的內容覆蓋鹽酸安羅替尼在NSCLC和SCLC中的使用及安全性管理建議等。

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的首要原因。在中國，肺癌是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2015年中國肺癌新發病例78。7萬例，死亡63。1萬例。

在組織學上，肺癌分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）。大多數NSCLC患者在確診時已屬晚期。隨著精準醫學的發展，NSCLC患者治療策略愈加細化，根據國內外有關指南，可以將NSCLC患者細分為驅動基因陽性、陰性和程式性死亡受體配體1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）不同表達者。根據患者體能狀態、驅動基因狀態以及PD-L1表達水平，晚期NSCLC治療可選擇靶向治療、含鉑方案化療或免疫治療等。與此同時，抗血管生成藥物也成為晚期NSCLC治療的重要選擇之一。目前，在國內已獲批可用於晚期NSCLC治療的抗腫瘤血管生成藥物包括重組人血管內皮抑素、貝伐珠單抗和鹽酸安羅替尼。SCLC是一種高度惡性的腫瘤，其發病率和死亡率一直居高不下。SCLC具有侵襲性強、複發率高和生長迅速等生物學特徵，這使得複發性SCLC的治療成為臨床實踐中的重要挑戰。目前，對於複發性SCLC，拓撲替康是美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准的二線標準治療方案。SCLC三線的標準治療在納武利尤單抗獲得FDA批准之前無可選擇的標準方案。考慮到國內還沒有獲批用於複發性SCLC的免疫檢查點抑制劑，因此在臨床實踐中仍急需三線及後續治療方案。

鹽酸安羅替尼（AL3818）是我國自主研發的1。1類新藥，是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效地抑制血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor， PDGFR）、成纖維生長因子受體和幹細胞生長因子受體等激酶的活性，進而發揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。鹽酸安羅替尼在兩種系統性化療方案經治的NSCLC患者中顯示出了良好的療效和安全性，2018年5月9日國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批准鹽酸安羅替尼上市。基於鹽酸安羅替尼對進展或復發SCLC患者的良好療效和安全性，2019年8月30日NMPA批准其用於進展或復發的SCLC患者的三線治療，填補了國內SCLC三線治療的空白，鹽酸安羅替尼成為了國內唯一獲批NSCLC及SCLC的抗血管生成藥物。為更好地指導臨床合理、有效、安全地使用鹽酸安羅替尼，中國醫師協會腫瘤醫師分會、中國臨床腫瘤學會血管靶向治療專家委員會和中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會共同組織專家制定了本共識，以供同道借鑑。本共識將隨著鹽酸安羅替尼新研究成果的不斷問世適時更新。

一、鹽酸安羅替尼的臨床應用

（一）給藥方案

I期臨床試驗結果顯示，鹽酸安羅替尼血藥濃度呈劑量非依賴型，蓄積指數為12±7，消除半衰期為（96±17）h，且連續給藥會導致其在體內蓄積。有研究顯示，採用每天連續給藥方式，當劑量達到10mg（1次/d）時，3例受試者中有2例出現劑量限制毒性。因此，後續研究採用每天連續用藥2周，停藥1周的方式進行探索，最終確定鹽酸安羅替尼的推薦劑量為12mg，1次/d，早餐前口服；連續服藥2周，停藥1周，即3周（21d）為1個週期；用藥期間如出現漏服，確認距下次用藥時間＜12h時，則不再補服。

（二）適應證

鹽酸安羅替尼單藥適用於既往至少接受過2種系統化療後復發或進展的區域性晚期或轉移性NSCLC患者。對於表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因敏感突變或間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性的患者在開始鹽酸安羅替尼治療前，患者應接受過相應的標準靶向藥物治療後出現進展或不可耐受、且至少接受過2種系統化療後復發或進展。

鹽酸安羅替尼單藥適用於既往至少接受過2種化療方案治療後進展或復發的SCLC患者的治療。

（三）鹽酸安羅替尼治療NSCLC

1。 二線治療後復發或進展的晚期NSCLC患者能夠從鹽酸安羅替尼治療中獲益：安慰劑對照的隨機雙盲多中心的Ⅱ期臨床試驗（ALTER0302）和Ⅲ期臨床試驗（ALTER0303）結果均顯示，鹽酸安羅替尼單藥應用於晚期NSCLC患者的三線及以上治療時，患者臨床獲益顯著（表1）。ALTER0303研究結果顯示，與安慰劑組比較，鹽酸安羅替尼組患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）延長4。0個月（HR=0。25，P＜0。0001），總生存時間（overall survival，OS）延長3。3個月（HR=0。68，P=0。0018）。

2。 EGFR基因敏感突變型和野生型的患者，均能從鹽酸安羅替尼治療中顯著獲益：ALTER0303研究的亞組分析結果顯示，對於既往接受過2種系統性化療的EGFR基因野生型患者或靶向藥物治療失敗、並接受過後續2種系統性化療後進展或復發的EGFR基因敏感突變型患者，鹽酸安羅替尼均能帶來PFS和OS的雙重獲益（表2）。

3。 肺腺癌和肺鱗癌患者均可以從鹽酸安羅替尼的治療中獲益：ALTER0303研究中病理型別亞組分析結果顯示，肺腺癌和肺鱗癌患者均可從鹽酸安羅替尼治療中獲益。在肺腺癌患者中，鹽酸安羅替尼組與安慰劑組相比，PFS和OS均顯著獲益；在肺鱗癌患者中，鹽酸安羅替尼組PFS顯著延長，OS有延長趨勢，但差異無統計學意義（表3）。

4。 ≥70歲患者多線治療失敗後可嘗試使用鹽酸安羅替尼：ALTER0303研究中共納入≥70歲的患者28例（鹽酸安羅替尼組16例，安慰劑組12例），鹽酸安羅替尼治療相比安慰劑能夠顯著延長老年患者的PFS（11。2和2。8個月；HR=0。22，P=0。0028）和OS（14。5和6。3個月；HR=0。34，P=0。0306）。安全性分析結果顯示，鹽酸安羅替尼組老年患者出現的主要不良事件（adverse events， AEs）為高血壓［81。25%，其中3級發生率為12。5%（2/16），無≥4級者］、手足面板反應［75。00%，其中3級發生率為12。5%（2/16）］和血促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高［68。75%，其中3級發生率為6。25%（1/16），無≥4級者］。ALTER0303研究中≥70歲的患者未進行過鹽酸安羅替尼用藥的劑量調整，總體耐受性良好，提示鹽酸安羅替尼是老年患者多線治療失敗後的可選藥物。

5。 基線伴腦轉移晚期NSCLC患者可嘗試使用鹽酸安羅替尼：ALTER0303研究中，共納入基線伴腦轉移患者97例（22。2%，97/437），伴和不伴腦轉移的兩個患者佇列中，鹽酸安羅替尼組（67例）和安慰劑組（30例）人數基線特徵均衡，療效分析結果顯示，與安慰劑比較，鹽酸安羅替尼能夠顯著延長基線伴腦轉移患者的PFS（4。17和1。3個月；HR=0。29，P＜0。001），OS（8。57和4。55個月；HR=0。72，P=0。1710）有延長趨勢但差異無統計學意義；與安慰劑相比，鹽酸安羅替尼與更高的神經毒性（18。4%和8。4%，P=0。007）和精神症狀（49。3%和35。7%，P=0。008）有關，與腦梗死或腦出血的發生無關。

6。 既往使用多種治療方案的晚期NSCLC患者均可從鹽酸安羅替尼治療中獲益：為了觀察既往治療方案對療效的影響，在ALTER0303研究中，分別對既往放療史、使用過貝伐珠單抗和（或）重組人血管內皮抑素的患者進行療效分析，結果顯示，既往有放療史的患者能從鹽酸安羅替尼治療中得到PFS獲益，OS有延長但差異無統計學意義（表4），既往貝伐珠單抗或重組人血管內皮抑素治療對鹽酸安羅替尼的療效無影響，該研究進一步顯示了鹽酸安羅替尼在後線應用存在廣泛的適用性。

7。 已經報告的鹽酸安羅替尼聯合化療、靶向治療或抗程式性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein， PD-1）單抗治療NSCLC患者的研究結果：（1）一項旨在探索初治晚期NSCLC患者使用鹽酸安羅替尼聯合化療、靶向治療或抗PD-1抗體治療的安全性及近期療效的研究中，根據治療方案不同將患者分為3組，截止資料發表時共納入初治晚期NSCLC患者79例。療效結果見表5，且3～4級AEs發生率低，未發生不可預見的AEs。但對於聯合治療方案，仍需注意不良反應的發生，必要時建議下調藥物劑量（參照安全性管理建議）。（2）一項前瞻性隨機對照、多中心、Ⅱ期臨床試驗，旨在評估含鉑雙藥方案治療失敗後，晚期NSCLC患者使用鹽酸安羅替尼+多西他賽對比多西他賽單藥治療的有效性和安全性，截止資料發表時（2020年2月5日）共納入31例可評估患者，鹽酸安羅替尼聯合多西他賽組15例，多西他賽單藥組16例，療效分析結果顯示，鹽酸安羅替尼聯合多西他賽組對比多西他賽單藥組能夠顯著延長患者的中位PFS（分別為5。3和2。3個月；HR=0。42，P＜0。05），兩組患者的ORR分別為26。67%和0（P=0。04）；DCR分別為60。0%和31。25%（P=0。16）。鹽酸安羅替尼聯合多西他賽組常見治療相關AEs為手足綜合徵、面板瘙癢和失眠，多西他賽組常見治療相關AEs為脫髮、便秘和貧血，未發生非預期的AE。

（四）鹽酸安羅替尼治療SCLC

1。 二線治療後進展或復發的SCLC患者能夠從鹽酸安羅替尼治療中獲益：ALTER1202是一項鹽酸安羅替尼三線及以上治療SCLC的隨機、雙盲和安慰劑對照的多中心Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，與安慰劑比較，鹽酸安羅替尼單藥應用於二線治療後進展或復發SCLC患者治療時，患者臨床獲益顯著（表6）。ALTER1202研究結果顯示，與安慰劑組比較，鹽酸安羅替尼組患者PFS延長3。4個月（HR=0。19，P＜0。0001），OS延長2。4個月（HR=0。53，P=0。0029）。鹽酸安羅替尼單藥組和安慰劑組≥3級AEs總體發生率為51。85%和43。59%（P=0。4385），藥物相關的≥3級AEs發生率為35。80%和15。38%（P=0。0310）；常見AE為高血壓、食慾下降、疲乏和手足綜合徵。鹽酸安羅替尼可為二線治療後進展或復發的SCLC患者帶來PFS和OS雙重獲益。另一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗，旨在評估鹽酸安羅替尼單藥在二線治療後進展或復發SCLC患者的療效及安全性，該研究共納入45例二線治療後進展或復發的SCLC患者，結果顯示，鹽酸安羅替尼治療患者的中位PFS為4。1個月（95% CI為2。5～5。8個月），中位OS為6。1個月（95% CI為2。2～10。0個月），DCR和ORR分別為67%和11%。常見AEs為高血壓、食慾下降、疲乏和噁心，並未發現不可預期的AE。這項研究結果與ALTER1202的研究結果非常相似。這兩項研究結果均顯示，二線治療後進展或復發的SCLC患者能夠從鹽酸安羅替尼單藥治療中獲益，且AES發生率低，安全性可控。

2。 既往前線放化療後進展或復發的SCLC患者能夠從鹽酸安羅替尼治療中獲益：ALTER1202研究分析了既往前線放化療患者與鹽酸安羅替尼療效的關係，鹽酸安羅替尼組和安慰劑組分別有46例和22例患者接受過前線放化療，結果顯示，與安慰劑比較，鹽酸安羅替尼延長患者PFS 4。8個月（分別為5。49和0。69個月；HR=0。13，P＜0。0001），OS延長4。6個月（分別為9。49和4。89個月；HR=0。47，P=0。0388）。鹽酸安羅替尼為既往前線放化療後進展或復發的SCLC患者帶來了PFS和OS雙重獲益。

3。 基線伴腦轉移的進展或復發SCLC患者可嘗試使用鹽酸安羅替尼：ALTER1202研究的亞組分析結果顯示，與安慰劑組比較（安羅替尼組和安慰劑組患者例數分別為22和9例），接受鹽酸安羅替尼治療的三線及以上基線伴腦轉移患者獲得了與總體人群一致的結果，顯著延長了PFS（分別為3。8和0。8個月；HR=0。15，P=0。0005）和OS（分別為6。1和2。6個月；HR=0。26，P=0。0061）。鹽酸安羅替尼的安全性和耐受性良好，發生率≥20%的AEs主要為食慾減低、體重降低、白細胞計數降低和高甘油三酯血癥。

（五）禁忌證

中央型肺鱗癌或具有大咯血風險的患者、重度肝腎功能不全患者、妊娠期以及哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。

（六）合併用藥及飲食注意事項

建議避免與CYP1A2和CYP3A4誘導劑及抑制劑合用：鹽酸安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，CYP3A4/5誘導劑（利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英和卡馬西平或苯巴比妥等）和CYP1A2誘導劑（孟魯司特、奧美拉唑和莫雷西嗪等）等均可能加快鹽酸安羅替尼代謝，降低其血漿濃度。CYP3A4/5強抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、伏立康唑、泰利黴素、沙奎那韋和利托拉韋等）和CYP1A2強抑制劑（環丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明）等則可能減慢鹽酸安羅替尼代謝，增加其血漿濃度。

柑橘、楊桃、葡萄柚和葡萄柚汁會影響細胞色素P450活性，應避免合用。

二、使用鹽酸安羅替尼的安全性管理建議

（一）鹽酸安羅替尼不良反應概述

本共識所列不良反應型別主要參照了22項鹽酸安羅替尼臨床試驗中1788例患者的不良反應發生情況，其中發生率≥10%的不良反應包括高血壓、疲乏、手足面板反應、高甘油三酯血癥、蛋白尿、腹瀉、食慾下降、TSH升高、高膽固醇血癥和甲狀腺功能減退等。鹽酸安羅替尼的不良反應多數可透過調整劑量、暫停給藥及對症處理得到控制。

（二）劑量調整的一般原則和方法

建議根據鹽酸安羅替尼治療過程中出現不良反應的程度（美國國家癌症研究所常見藥物不良反應

分級標準4。0版）和患者治療獲益情況進行延遲給藥和（或）劑量調整（表7）。肝功能異常、出血、蛋白尿等不良反應處理參考其相對應的劑量調整原則。

（三）需要特別關注的不良反應

1。 高血壓：抗血管生成藥物引起高血壓的機制目前尚未明確，可能的機制有：（1）一氧化氮和前列腺素I2產生減少；（2）微血管網路稀疏；（3）內皮素1分泌增多；（4）活性氧合成增多。高血壓是安羅替尼最常見的不良反應，各項研究共報告發生高血壓1005例（56。2%），其中3～4級245例（13。7%）。高血壓多在服藥後2周內出現，為持續性，且不隨用藥連續2周停藥1周的給藥週期波動。ALTER0303亞組分析結果提示，使用鹽酸安羅替尼發生高血壓的患者預後可能更優。

防治建議：

患者宣教，監測血壓。對於無應用降壓藥指徵的1級高血壓，可進行生活方式干預，包括減少鈉鹽攝入、控制體重、戒菸、限制飲酒、體育運動和減輕精神壓力；2級及以上程度高血壓建議進行醫療干預（表8）。

既往罹患高血壓的患者開始鹽酸安羅替尼治療前應充分控制血壓，治療過程中應常規監測血壓；用藥6周內每天監測血壓，後續用藥期間每週監測血壓2～3次，發現血壓升高或出現頭痛、頭暈症狀時，應及時就診並接受降壓藥物治療，必要時暫停鹽酸安羅替尼治療或進行劑量調整。

2。 手足面板反應：抗血管生成治療導致手足面板反應的發病機制，可能是藥物同時抑制VEGFR和PDGFR訊號傳導通路，破壞手足受壓部位血管的修復機制。有研究顯示，發生手足面板反應743例（41。6%），其中3～4級67例（3。8%）；手足面板反應多在安羅替尼給藥2周內出現，表現為手足掌底部位面板腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的複合表現，常伴有疼痛，進行對症治療後常可減輕或緩解。ALTER0303研究亞組分析結果顯示，使用鹽酸安羅替尼發生手足面板反應的患者可能預後更優。

防治建議：

在使用鹽酸安羅替尼治療期間，若出現手足面板反應，需根據其嚴重程度採用支援治療或其他治療措施積極對症治療，具體防治建議見表9。

3。 出血：血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）訊號傳導通路透過與多條訊號傳導通路之間形成複雜的互動作用而調控內皮細胞多方面的功能。因此，抑制VEGF訊號傳導通路可能導致新生血管形成受損、血小板-內皮細胞間相互作用紊亂以及凝血系統和血小板活化系統受阻，從而降低傷口癒合能力，增加出血風險。各項研究共報告發生咯血138例（7。7%），其中12例（1。0%）為3～4級咯血，3例（0。2%）因大咯血導致死亡。值得注意的是，雖然在ALTER0303研究和ALTER1202研究中，鹽酸安羅替尼並未顯著增加肺癌患者≥3級咯血的發生率，但由於咯血後果的嚴重性，必須高度重視，用藥時應密切關注相關症狀。

其他出血事件包括：鼻衄75例（4。2%），其中3～4級2例（0。1%）。齒齦出血52例（2。9%），其中3～4級1例（0。1%）。喉部出血11例（0。7%）。上消化道出血15例（0。8%），其中3～4級6例（0。3%），2例（0。1%）死亡。下消化道出血33例（1。9%），其中3～4級4例（0。2%），1例（0。1%）死亡。肺出血4例（0。2%），其中1例（0。1%）死亡。腦出血6例（0。3%），其中3～4級4例（0。2%），1例（0。1%）死亡。指（趾）甲下淤血變色30例（1。7%）。陰道出血11例（0。6%），均為1～2級。

防治建議：

對於高出血風險患者，如存在出血風險、出血跡象或病史、用藥前4周內出現≥3級的任何出血事件、存在未癒合創口、潰瘍、骨折、6個月內發生過動（靜）脈血栓事件，如腦血管意外（包括短暫性腦缺血發作）、深靜脈血栓、肺栓塞及接受抗凝治療者，應在醫師指導下慎用鹽酸安羅替尼；具有出血風險、凝血功能異常患者亦應慎用鹽酸安羅替尼。治療期間應密切監測凝血酶原時間和國際標準化比率，出現1級出血事件，如鼻出血、牙齦出血等，可進行標準治療；出現2級出血事件應暫停用藥，如2周內能恢復至2級以下，則將鹽酸安羅替尼下調1個劑量繼續用藥；如未能恢復至2級以下或調整劑量後再次出現，則應考慮永久停藥。一旦出現≥3級的出血事件，則永久停藥（表10）。

4。 蛋白尿：蛋白尿是抗血管生成藥物治療較為常見的不良反應，大約40%的患者會產生無症狀性蛋白尿。抗VEGF治療引起蛋白尿的機制尚不確定，推測VEGF訊號傳導通路受到抑制後可能破壞腎小球濾過屏障，影響腎小球濾過功能。此外，腎小球內皮細胞受損及增殖降低引起腎病綜合徵和血栓性腎小球微血管病變，同樣會導致蛋白尿的發生。各項研究共報告發生蛋白尿624例（34。9%），其中3～4級42例（2。4%）。

防治建議：

建議患者每6周檢查尿常規，對連續2次尿蛋白≥++者需進行24h尿蛋白測定，根據不良反應嚴重程度採取包括暫停用藥、劑量調整和永久停藥等處理措施（表11）。腎功能不全的患者應在醫師指導下慎用鹽酸安羅替尼並密切監測。

5。 胃腸道反應：目前對於抗血管生成藥物導致腹瀉的機制尚未完全闡明，可能與藥物進入胃腸道後吸收時間較長、藥物在代謝過程中酸鹼度隨時間變化直接刺激胃腸道黏膜等相關。各項研究共報告發生腹瀉613例（34。3%），其中3～4級30例（1。7%）。腹痛482例（27。0%），其中3～4級22例（1。2%）。噁心234例（13。1%），其中3～4級2例（0。1%）。嘔吐245例（13。7%），其中3～4級7例（0。4%）。腹脹107例（6。0%），其中3～4級3例（0。2%）。腸梗阻26例（1。5%），其中3～4級20例（1。1%）。

防治建議：

針對不良反應的程度可選擇觀察或者對症進行藥物處理。若在鹽酸安羅替尼治療期間發生3～4級胃腸道反應，建議暫停鹽酸安羅替尼治療，及時就診；如恢復用藥後再次出現3～4級不良反應，可下調1個劑量後繼續用藥，如不良反應仍持續，建議停用鹽酸安羅替尼。

6。 牙齦口腔腫痛：目前，對於抗血管生成藥物導致牙齦口腔腫痛的機制尚未完全闡明，可能與VEGFR通路抑制引起口腔上皮的正常修復能力減弱有關。各項硏究共報告發生口腔黏膜炎203例（11。4%），其中3～4級12例（0。7%）。牙痛216例（12。1%），其中3～4級3例（0。2%）。口腔潰瘍65例（3。6%），其中3～4級2例（0。1%）。口腔疼痛32例（1。8%），均為1～2級。

防治建議：

針對牙齦口腔腫痛，應保持口腔清潔、注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔黏膜炎進一步加重。可推薦使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等含漱劑或相應的塗劑對症處理，促進癒合。注意均衡營養和水的攝取，個性化膳食，避免熱、辛辣食物，禁菸酒，禁用含酒精的含漱劑。必要時可到口腔科就診。發生牙齦口腔腫痛時，可釆取包括暫停用藥、下調1個劑量直至永久停藥措施。

7。 高脂血症：目前對於鹽酸安羅替尼導致高脂血症的機制尚不清楚。各項研究共報告高甘油三酯血癥642例（35。9%），其中3～4級73例（4。1%）。高膽固醇血癥503例（28。1%），其中3～4級9例（0。5%）。低密度脂蛋白升高249例（13。9%），其中3～4級10例（0。6%）。

防治建議：

服用鹽酸安羅替尼期間出現高脂血症的患者建議調整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥（≥775mmol），或2級或更高級別的高甘油三酯血癥（≥2。5×正常值上限），應在專科醫師指導下使用降血脂類藥物治療。

8。 疲乏：疲乏常與腫瘤本身和抗腫瘤治療相關，同時可受多種因素影響，例如：合併藥物治療、甲狀腺功能減退、合併症、心力衰竭、疼痛、疾病進展、炎症、中樞或周圍神經肌肉病變和自主神經病變等。疲乏通常並非僅由藥物不良反應所致，因此應針對病因對症處理。

甲狀腺功能減退是引起疲乏的重要因素之一，各項硏究共報告發生甲狀腺功能減退症381例（21。3%），其中3～4級4例（0。2%）；13例（0。73%）因為甲狀腺功能減退症而暫停鹽酸安羅替尼治療。甲狀腺功能亢進症39例（2。2%），均為1～2級，未發生因甲狀腺功能亢進症而暫停安羅替尼治療。血TSH升高541例（30。3%），其中3～4級4例（0。2%）。

防治建議：

患者應在初次用藥前檢查甲狀腺功能，基礎甲狀腺功能異常的患者在接受鹽酸安羅替尼治療之前應給予相應的標準治療。所有患者在接受鹽酸安羅替尼治療時應密切監測甲狀腺功能減退的症狀和體徵，包含畏寒、食慾下降和水腫等；對有甲狀腺功能不全症狀或體徵的患者，建議檢查甲狀腺功能；對於在鹽酸安羅替尼治療期間出現甲狀腺功能減退的患者，建議內分泌專科就診接受規範治療。若發生3～4級甲狀腺功能減退，建議暫停鹽酸安羅替尼治療；如恢復用藥後再次出現，可下調1個劑量後繼續用藥，每3～6周進行甲狀腺功能檢查，如不良反應仍持續，則建議停藥。

ALTER0303和ALTER1202研究結果均提示，鹽酸安羅替尼可維持患者的生活質量，所致的不良反應經過恰當的支援治療或劑量調整後，大多是可控的。患者宣教、按時隨訪、早期發現和積極干預是處理鹽酸安羅替尼所致不良反應的關鍵。多學科參與的管理模式對於鹽酸安羅替尼所致不良反應的管理同樣非常重要，有助於提高管理水平，保證患者用藥安全。

三、結語

鹽酸安羅替尼三線及以上治療晚期肺癌的有效性及安全性已經在臨床研究中得到了肯定，進一步的研究結果還提示，晚期NSCLC患者使用鹽酸安羅替尼，無論EGFR基因型、病理組織學型別、老年人、基線有腦轉移以及前線不同治療方案的患者均可獲益。二線治療後進展或復發的SCLC患者，能夠從鹽酸安羅替尼治療中獲益；前線放化療及基線有腦轉移的SCLC患者，使用鹽酸安羅替尼也可帶來臨床獲益。鹽酸安羅替尼可維持晚期肺癌患者的生活質量，為晚期肺癌患者提供了新的治療選擇。受限於臨床研究嚴格的納入排除標準和醫學干預，相關結果並不能全面、準確地反映鹽酸安羅替尼在真實世界中治療晚期肺癌患者的情況。有關鹽酸安羅替尼治療的優勢人群、劑量調整辦法、不良反應的型別和程度以及相應的防治措施等，均需要不斷地積累經驗，以期在提高患者療效的同時降低用藥風險。