新型口服SERD藥物來了，80%的乳腺癌患者可能從中受益

近年來由於周圍環境、飲食及生活習慣變化以及工作及學習壓力增加等因素的共同作用，乳腺癌發病率呈明顯上升趨勢，其中，雌激素受體陽性 （ER + ）患者的比例大大增加。

2020年，美國癌症協會

［1］

統計的最新資料中表明：美國每年診斷出超過 250，000 例乳腺癌，其中，近

80%

是雌激素受體陽性 （ER + ）。

在雌激素受體陽性的乳腺癌中，暴露於內源性雌激素（包括雌酮、雌二醇和雌三醇）會導致ER的二聚化並促進雌激素調節的基因轉錄。

內分泌治療透過在受體水平阻斷雌激素的作用或抑制雌激素的產生來發揮作用

。

迄今為止，科學家們已經開發了幾類內分泌治療，包括藥物治療和靶向治療等，其中藥物治療主要為以下幾類：

芳香酶抑制劑AI

透過雌激素剝奪導致腫瘤生長減少，但副作用明顯，會引起骨質疏鬆症、關節疼痛和潮熱等。

選擇性雌激素受體調節劑SERM

代表藥物是他莫昔芬。透過與ER結合引發受體構象變化並阻止腫瘤生長。然而，其雌激素樣性質可能會導致血栓栓塞事件和子宮內膜增殖增加。

選擇性雌激素受體降解劑SERDS

代表藥物是氟維司群，具有獨特的作用方法，因為它是一種高度特異性的藥物，可抑制乳腺內的雌激素受體並透過抑制和降解下調ER。這類藥物與AI和SERM相比，其副作用更小［2］。

近年來，科學家們在選擇性雌激素受體降解劑（SERD）型別藥物中不斷取得突破，臨床應用也較為廣泛。

圖1 內分泌療法的作用機制

在這五種機制的臨床應用中，不得不提的就是一類稱為“選擇性雌激素受體降解劑 （SERD） ”的口服藥。

什麼是SERD？

SERD是一種小分子，它們透過與癌細胞表面的雌激素受體（ER）相結合，降低雌激素受體的穩定性，誘導它們被細胞正常的蛋白降解機制降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細胞的生長。

與抑制雌激素活性的調節劑不同，SERD理論上透過介導雌激素受體的降解，

能夠更為全面地抑制雌激素受體的功能，並且可能解決雌激素受體突變產生的耐藥性[3]

。

SERD藥有哪些？

下一代口服SERD研發如火如荼，賽諾菲、羅氏等進入最終臨床試驗。

起初，因為耐藥性及產生突變體的原因，大多數對內分泌治療有反應的ER+ 轉移性乳腺癌十分難治。

但具有改進功效的內分泌治療可能會克服由啟用的體細胞突變體和其他機制產生的耐藥性。

在臨床前研究中，高濃度的氟維司群（FULV，一種選擇性雌激素受體降解劑 （SERD） 和完全抗雌激素）是唯一將Y537S和D538G ERα突變體轉錄活性降低至基礎水平的分子，主要透過誘導 ER 蛋白降解或阻斷 ER 轉錄活性起作用。

氟維司群在其開發過程中經歷了三個關鍵里程碑［4］：

1

初步批准250mg劑量的氟維司群用於二線內分泌治療

兩項聯合分析研究比較氟維司群和阿那曲唑治療既往接受過內分泌治療的雌激素受體陽性乳腺癌患者的結果，

初步批准

了250mg劑量的氟維司群用於

二線內分泌治療

。

2

確定臨床有效劑量

早期臨床試驗證明了氟維司群在實驗室和臨床環境中的有效性後，同意增加500 mg劑量的許可，在一項新輔助研究 NEWEST表明氟維司群500 mg具有優於較低劑量的優異生物活性。

這些結果與I/II期試驗一致［5］ ，這也證明了

隨著氟維司群劑量的變化，ER表達的劑量依賴性降低

。

另外透過評估接受250毫克或500毫克氟維司群給藥方案患者的無病進展生存期，

再次顯示增加劑量後的患者預後狀態優於原先劑量狀態

。

3

獲得批准作為晚期乳腺癌的一線內分泌治療

根據FALCON（氟維司群和阿那曲唑在激素治療初治晚期乳腺癌中的比較）試驗的結果［4］ ，氟維司群已在全球範圍內獲得批准作為晚期乳腺癌的一線內分泌治療［5］ 。

由於其在臨床的療效顯著及副作用較少，

目前，氟維司群是目前唯一被批准為 SERD 的肌內注射劑

，由英國阿斯利康公司開發。它於2002年在美國和2004 年在歐洲獲得批准。自首次在全球獲批20年來，一直鮮少有同類競爭藥物［6］。

就在最近，這個壟斷性局面將被打破，下一代選擇性雌激素受體降解（SERD）藥物開發已經達到了可以口服給藥的最後階段。法國賽諾菲計劃在今年晚些時候申請一種新藥，其次是瑞士的羅氏和英國的阿斯利康［7］。

amcenestrant

賽諾菲（amcenestrant）正在進行針對

雌激素受體陽性/HER2陰性

患者的二線/三線關鍵性試驗，預計在年底研發成功。

該藥物是賽諾菲在腫瘤領域最關注的開發產品。無論是否存在與內分泌治療抵抗相關的 ESR1 基因突變，它都被認為可以發揮巨大的治療作用，並且據說是安全且耐受性良好的。由於它

沒有骨髓抑制作用

，因此

易於聯合使用

，目前正處於

關鍵測試階段

。

giledestrant（RG6171）

羅氏正在開發一種名為giledestrant（RG6171）的新藥物，與賽諾菲一樣，其目標是在22年的二/三線應用。該藥物的特點是在雌激素受體被降解前具有抑制其轉錄活性的作用。作為

一線

或

新輔助療法

，與 palbociclib 的聯合療法也正在開發中。

camizestrant（AZD9833）

阿斯利康還在進行camizestrant（AZD9833）的

3期（P3）臨床試驗

。

elacestrant

義大利美納里尼正在對去年從美國Radius公司推出的elacestrant進行

P3測試

。

新希望 & 新風險

毫無疑問，新型治療機制的產生給患者帶來了新的希望。

臨床指南共識已經明確建議，內分泌治療為絕經前與絕經後HR+、HER2陰性轉移性乳腺癌患者的標準首選，靶向聯合內分泌治療已被證實[8]能夠顯著改善患者預後

，這也進一步證實了以內分泌治療為基礎的治療策略能夠為HR+晚期乳腺癌帶來的獲益，鞏固了內分泌治療為一線優選的地位。

儘管大多數早期ER +乳腺癌對內分泌療法高度敏感，但廣泛的內分泌耐藥機制對治癒臨床轉移性ER +乳腺癌構成了障礙，因此需要不斷地研發新藥物提高 ER +乳腺癌治癒率。

任何新藥物新療法的產生都會伴隨著一定程度的風險，但是透過臨床專家的不斷深入研究，規避風險的手段已經被獲取，使得乳腺癌新型內分泌治療的格局變得更為清晰明朗，

以內分泌治療為基礎的聯合治療策略逐步成為HR+晚期乳腺癌的“主力軍”，正透過強有力的循證證據來逐步改善患者生存、改寫乳腺癌診療實踐

。

封面圖片來源：攝圖網

參考文獻：

1 Siegel RL， Miller KD， Jemal A。 Cancer statistics， 2020。 CA Cancer J Clin。 2020；70（1）：7-30。

2 Howell A， Osborne CK， Morris C， Wakeling AE。 ICI 182，780 （Faslodex）： development of a novel， “pure” antiestrogen ［published correction appears in Cancer 2001 Jan 15；91（2）：455］。 Cancer。 2000；89（4）：817-825。

3 Bardia A， Kaklamani V， Wilks S， et al。 Phase I Study of Elacestrant （RAD1901）， a Novel Selective Estrogen Receptor Degrader， in ER-Positive， HER2-Negative Advanced Breast Cancer。 J Clin Oncol。 2021；39（12）：1360-1370。

4 Blackburn SA， Parks RM， Cheung KL。 Fulvestrant for the treatment of advanced breast cancer。 Expert Rev Anticancer Ther。 2018；18（7）：619-628。

5 Kuter I， Gee J， Hegg R， et al。 Dose-dependent change in biomarkers during neoadjuvant endocrine therapy with fulvestrant： results from NEWEST， a randomized phase II study。 Breast Cancer Res Treat。 2012。

6 Answers News。 グローバル製薬ニュース。 2021/4/28

7 Fanning SW， Jeselsohn R， Dharmarajan V， et al。 The SERM/SERD bazedoxifene disrupts ESR1 helix 12 to overcome acquired hormone resistance in breast cancer cells。 Elife。 2018；7：e37161。 Published 2018 Nov 29。

8 Vasan N， Baselga J， Hyman DM。 A view on drug resistance in cancer。 Nature。 2019；575（7782）：299-309。