免疫治療耐藥後怎麼辦？溶瘤病毒或可逆轉

肺癌分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。小細胞肺癌佔肺癌病例的15%，是一種惡性程度高、侵襲性非常強的惡性腫瘤，容易發生全身轉移，患者的生存質量和生存時間都比較差，僅有14%-15%的小細胞肺癌患者生存時間超過兩年。

小細胞肺癌對化療和放療敏感，目前有PD-L1抑制劑獲批用於小細胞肺癌，在一線與依託泊苷、順鉑和放療聯合使用，可以改善患者的生存時間，但是耐藥的問題仍然嚴峻。如果小細胞肺癌患者對免疫治療耐藥了，接下來該怎麼辦呢？溶瘤病毒或許可以起到一定作用。

所謂溶瘤病毒，並不是特定的一種病毒，而是指一類傾向於感染腫瘤細胞，同時在腫瘤細胞裡能夠大量繁殖，最終讓腫瘤細胞分裂、破碎、死亡的一類病毒。目前，溶瘤病毒已經被證明可以改善腫瘤微環境，這有助於提升免疫治療的療效。

在南京大學醫學院最近釋出的一項研究中，一名小細胞肺癌患者，透過使用重組人5型腺病毒克服PD-L1抑制劑耐藥的問題，從而獲得了9個月的無進展生存時間，希望可以給到大家啟示。

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小細胞肺癌患者抗癌歷程

2019年3月，一名77歲的男性因體檢發現右上肺有實性結節。患者進行了胸腔鏡手術，後面確診為混合型侷限期小細胞肺癌，5%為肺腺癌成分，95%為小細胞肺癌成分。

手術後，患者使用了依託泊苷聯合鉑類進行了輔助治療。後面復發之後，使用依託泊苷聯合鉑類作為一線的治療措施。

圖1。患者診斷和治療的時間表

後面患者病情再次進展，開始使用PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯合抗血管生成藥物安羅替尼。治療後病情穩定了3個月。

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溶瘤病毒逆轉免疫治療耐藥

然而好景不長，病情又一次進展了，為了確定後續的治療措施，患者再次進行了肺部活檢，病理結果與之前確定的小細胞肺癌一致。免疫組化檢測到PD-L1表達為37。5%，為此醫生考慮溶瘤病毒聯合免疫治療的策略。

Oncorine是一種重組人5型腺病毒，將這個溶瘤病毒每四周注射一次。病毒注射完之後兩天注射PD-L1抑制劑度伐利尤單抗。第一個治療週期時，患者腫瘤病灶變大，但在第二次注射之後病灶就縮小了。自2021年3月26日隨訪以來，一直維持穩定狀態。

圖2。治療期間腫瘤病灶和腫瘤標誌物變化趨勢

至2021年10月20日隨訪發現患者的病情開始進展。透過溶瘤病毒和度伐利尤單抗聯合治療，患者獲得了9個月的無進展生存時間。在患者治療期間，研究者分析了腫瘤病灶的免疫微環境，發現在聯合治療5個月之後，免疫細胞更充分地浸潤了腫瘤，也就是說，腫瘤的免疫微環境出現了向好的變化。

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啟示

免疫治療作為腫瘤治療領域的後起之秀，很多患者對這種療法寄於希望。然而，如果使用了免疫治療之後病情仍然進展了，後續真的無藥可治嗎？

上文的案例中，透過將PD-L1抑制劑與溶瘤病毒聯合，讓免疫治療重新起效，患者在病情進展後持續獲益達9個月。

雖然這僅僅是個例，但我們希望能為後續的相關研究提供一些思路，比如在溶瘤病毒與PD-L1抑制劑聯合治療期間，適度搭配化療或放療，效果是否會更好？我們希望後續的臨床研究中能有類似的報道，也相信新的治療措施會不斷湧現。