“大身位幫大忙”：芳烴對位選擇性C-H鍵硼化反應

本文來自微信公眾號：X-MOLNews

副標題：大位阻抗衡陽離子輔助的離子對策略在芳烴對位C-H鍵硼化反應中的應用

過渡金屬催化芳烴C-H鍵的硼化反應已經取得了巨大的發展，此前大多數都是鄰位選擇性相關的硼化反應，但在過去的十年中，間位選擇性反應已經取得了許多成果。銥催化的硼化反應已成為現代芳烴官能團化方法中應用最廣泛的方法之一，但是目前只有三例Ir催化的C-H鍵對位硼化反應報道。Saito、Segawa和Itami等人透過使用一種大位阻的手性膦配體在Ir上創造了一個高度擁擠的環境，但是這種高對位選擇性僅限於具有大位阻取代基的底物。Nakao等人使用了一種大位阻路易斯酸催化劑來合成複雜的芳香醯胺，這種催化劑既能活化底物，因位阻相互作用又能促使硼化反應發生在對位。最近，Chattopadhyay等人報道了一種L型雙吡啶配體，該配體的鉀鹽與底物中的酯相互作用，可以直接在對位發生硼化反應。

圖1。 芳烴對位選擇性C-H鍵硼化反應。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

儘管這些方法已經實現了芳烴對位的C-H鍵硼化反應，但是它們底物適用範圍窄，並且需要特定的配體或催化劑，這嚴格限制了這些方法的進一步使用。過渡金屬催化的芳烴對位C-H鍵硼化仍然是一個非常具有挑戰性的課題。最近，

劍橋大學Robert J Phipps

課題組報道了

常見芳烴（苯胺、苄胺、酚、苄醇）對位選擇性硼化反應的通用策略，其中使用了硼化反應中常用的催化劑和配體

。該策略將底物簡單地轉化為硫酸鹽或磺酸鹽，其陽離子部分為四丁基銨，

利用陽離子的大位阻效應阻止了底物的間位C-H鍵硼化

，從而實現了具有挑戰性的對位選擇性硼化。該文章發表於

J. Am. Chem. Soc

。。

作者首先將2-氯苯胺

1a

用氯磺酸處理，然後用Bu

4

NHSO

4

進行陽離子交換，轉化為相應的四丁基氨基磺酸鹽

2a

（圖2a）。

2a

在催化劑［Ir（COD）OMe］

2

和配體dtbpy作用下，以B

2

Pin

2

作為硼化試劑，最終得到了>20：1的對位選擇性，粗產物經鹽酸甲醇溶液進行簡單地處理，就得到了苯胺，其中對硼化苯胺

3a

的產率為85%。2-三氟甲基苯胺

2b

也得到了類似的結果，

3b

收率為84%（圖2a）。作為對比，當使用苯胺

1a

和

1b

直接進行硼化反應時，m：p比例分別為1：3。9和1：1（圖2b）；當使用結構和電子性質接近

2a

和

2b

的底物

4a

和

4b

進行硼化反應時，最終給出的選擇性也都很差（圖2c）。這一結果表明，氨基磺酸鹽

2a

和

2b

獲得高對位選擇性的原因與電子效應無關，與四丁基銨陽離子有重要關係。

圖2。 控制實驗。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

有了這些初步的結果，作者接下來考察了2-取代苯胺範圍。溴和碘取代的苯胺均給出了較高的對位選擇性，兩者均>20：1（

3c

，

3d

），值得注意的是，在其它C-H鍵活化方法中，碘取代基通常是不相容的。2-氰基苯胺的對位選擇性略有降低（

3f

），這與氰基電子效應的是一致，在硼化反應中具有較小的對位定位特點。含有供電子取代基（異丙基、甲氧基）的底物轉化率較低，但對位選擇性較好。

考慮到苄基胺的普遍存在，作者接下來考察了苄胺衍生的磺胺類化合物。與苯胺衍生物一樣，這些苄胺的四丁基銨鹽很容易由廉價材料合成。在大多數情況下，這類底物也都能給出>20：1對位選擇性（圖3B），底物對鹵素（包括Cl、Br、I和F）、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基均相容。鄰位甲氧基取代的底物具有良好的選擇性，但轉化率較差。

隨後，作者對苯酚和苄基醇類底物也進行了考察。許多鄰取代苯酚衍生的硫酸鹽，包括Cl、Br、I、CF

3

、OCF

3

、i-Pr和二氟取代的苯酚，均具有較高的對位選擇性（圖3C）。與之相對照的是，2-氯苯酚和2-氯苯酚硫酸酯的硼化反應選擇性卻較差。與苯胺類化合物相比，苯酚類硼化反應對位選擇性有所降低。

苄基醇與苯酚類底物類似，它們也對鹵素等官能團表現出良好的相容性（圖3D），但是硝基（

11h

）對位選擇性差（4：1），而甲氧基（

11f

）對位選擇性就較好（20：1）。這些結果表明，在底物中，當陽離子的對位定位作用較弱時，取代基的電子效應對選擇性的影響就較大。

為了進一步增強該策略的通用性和實用性，作者選擇了芳基磺酸鹽和苄基磺酸鹽（圖3E）。與假設一致，這兩種底物均能發生對位選擇性硼化反應。芳基磺酸鹽以及Br、CF

3

和OCF

3

取代的芳基磺酸鹽都具有良好的對位選擇性，取代的苄基磺酸鹽也具有非常好的對位選擇性。

圖3。 底物範圍考察。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

在最開始，作者就提出了一個假設，即大位阻的四丁基胺類陽離子可能在芳烴周圍佔據足夠的空間，使間位的硼化反應變得不佔優。為了證明這一假設，他們選擇了2-氯苄基磺酸鹽作為底物，對陽離子大小的順序進行了完整的評價。這些實驗表明，隨著陽離子的增大，對位選擇性明顯增加（圖4b）。

圖4。 陽離子對選擇性的影響。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

最後，作者透過三個底物的X-射線晶體結構給人以直觀的印象（圖5）。由陽離子提供的大位阻基團作為一種非共價鍵“防護罩”遮蔽了芳烴間位反應位點。有人會問，如果去除底物中鄰位取代基，會降低對位的選擇性麼？因為兩個間位都可能發生硼化反應，而陽離子在任何時候都不能同時阻止兩個位置。確實如此，對於所有未取代基底物均顯示出非常差的對位選擇性。當上述三種底物中延長鏈長，即芳烴和陰離子基團之間有兩個亞甲基時，對位與間位的選擇性降低到3：1左右，這可能是與更高的柔性有關。

圖5。 底物的X-射線晶體結構。圖片來源：

J。 Am。 Chem。 Soc。

總結

Robert J Phipps課題組開發了一種對位選擇性C-H鍵硼化反應的通用方法，該方法適用於包括苯胺、苄胺、苯酚和苄醇在內的多種常見芳烴，以及芳基磺酸鹽和苄基磺酸鹽。他們提供的證據表明，這種選擇性是由於一個大位阻的四丁基銨陽離子與底物陰離子結合，體積龐大的陽離子阻礙了間位的反應，促進了最具挑戰性的對位硼化反應。該方法為對位選擇性C-H鍵硼化反應提供了一個實用和通用的解決方案，併為離子對在催化中的運用提供了一種新的策略。

Para-Selective C-H Borylation of Common Arene Building Blocks Enabled by Ion-Pairing with a Bulky Countercation

Madalina T。 Mihai， Benjamin D。 Williams， Robert J Phipps

J。 Am。 Chem。 Soc。

，

2019

， DOI： 10。1021/jacs。9b07267

導師介紹

Robert J Phipps

https：//www。x-mol。com/university/faculty/2583

撰稿：有所不為

審校：龍鬚友