華東師大高栓虎課題組Nature 光烯醇化的Diels-Alder反應及其應用

導讀

近日，華東師範大學化學與分子工程學院的高栓虎教授課題組在國際知名雜誌Nature子刊——Nature Communication上發表高水平文章，報道了他們在光促進的Diels-Alder反應方面的新突破。作者利用四異丙氧鈦Ti（OiPr）4作Lewis酸，在光誘導下，促進鄰甲基苯甲醛類底物形成帶有烯醇式的二烯烴，進而和取代的環己烯酮類底物發生Diels-Alder反應，構建多取代的蒽醇或者蒽醌結構，即光誘導的烯醇化/Diels-Alder反應， photoenolization/Diels–Alder （PEDA），並將其用於了天然產物全合成，文章|DOI： 10。1038/s41467-017-00440-8。

圖 1 包含蒽醇或者蒽醌結構的天然產物

蒽醇或者蒽醌類結構廣泛存在於活性天然產物或者藥物分子中，是一類非常重要的骨架，如圖1a所示，是幾種不同氧化態的氫化蒽醌類基本骨架，而圖1b中則是一些含有蒽醌結構的活性分子代表，如北風菌素Pleurotin（5）就吸引了化學家和生物學家的注意，因為其對革蘭氏陽性菌具有強大的活性，對細胞氧化還原系統也具有抑制能力。

圖 2 構建蒽醇結構的方法

一般說來，構建蒽醇的方法如圖2所示，包括Hauser環化反應合成對位二取代化合物V，以Michael/Dieckmann縮合的策略合成化合物VI，本文的工作則是從鄰甲基的苯甲醛出發，光誘導下形成羥基取代的二烯，然後和3-位帶有取代基的環己烯酮在Lewis酸條件下反應生成蒽醇結構IV。

圖 3 反應條件的篩選

首先，作者以取代的鄰甲基苯甲醛底物7和6當量的3-甲基環己烯酮 8在366 nm的光照射下，以3當量的四異丙氧鈦為Lewis酸，乾燥的二氧六環作溶劑，反應半小時，能以100%的轉化率和優良的產率及選擇性得到蒽醇化合物9，並由單晶確定了其結構（entry 19）。

圖 4 底物擴充套件一

有了最佳反應條件，作者對底物進行了擴充套件，首先以不同取代的鄰甲基苯甲醛為底物，和不同取代的3-甲基環己烯酮兩兩組合反應，20多個底物都取得了中等到良好的產率，甚至甾體類的複雜烯酮也都可以很好地反應，如44和45b等都有單晶確定了其結構。

圖 5 底物擴充套件二

除了3-甲基取代的烯酮底物外，2-甲基或者烷基取代的烯酮類底物也都能很好地發生反應，如圖5所示，10幾個底物也都取得了優良的產率，其中56， 59和64三個化合物也都以單晶確定了其結構和立體化學。

圖 6 底物擴充套件三

當換用四取代的雙鍵時，74和75的反應效果和三取代雙鍵的反應效果相差不大，可以構建相鄰的季碳中心，但76和77的反應效果很差，甚至不能發生反應。

圖 7 PEDA反應在全合成中的應用

有了該PEDA構建蒽醇的方法，作者也將該方法用於了天然產物Oncocalyxone B（屬於cordiachrome家族的混源萜類）的全合成，其合成路線如圖7所示，取代的鄰甲基苯甲醛13和4-位帶有OTBS的3-甲基環己烯酮在標準條件下發生PEDA反應，得到化合物88，並由單晶確定了其結構，MOM保護二級羥基得到89，Tebbe反應將環己酮羰基轉化為環外烯烴得到化合物90，TBAF脫去TBS保護基，氧化並還原實現其構型翻轉得到化合物91，再在酸性條件下經苄基碳正離子中間體形成帶氧橋的化合物92，單晶確定了其結構。硼氫化氧化端烯得到醛化合物94，另一個差向異構體也能在鹼性條件下轉化為94，再在四氯化錫條件下發生縮醛化反應，得到化合物95，最後CAN氧化，得到苯醌結構，就以優秀的產率完成了目標分子Oncocalyxone B的全合成，核磁和高分辨質譜與分離文獻完全一致。

總結

高栓虎課題組報道了他們利用四異丙氧鈦Ti（OiPr）4作Lewis酸，在光誘導下，促進鄰甲基苯甲醛類底物形成帶有烯醇式的二烯烴，進而和取代的環己烯酮類底物發生Diels-Alder反應，構建多取代的蒽醇或者蒽醌結構，即光誘導的烯醇化/Diels-Alder反應， photoenolization/Diels–Alder （PEDA）反應，該方法條件溫和，底物適用性廣泛，作者還將其用於了天然產物Oncocalyxone B的全合成，顯示了該PEDA反應的潛在應用價值。