《自然·通訊》最新發現：衰老細胞可以恢復年輕狀態

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在人類歷史上，攻克衰老是一項世界性難題，在古代，帝王們痴迷長生不老之術，在醫學高度發達的今天，返老還童、長生不老或許有了一線轉機！

2020年3月24日，斯坦福大學的研究人員在國際頂尖期刊《Nature Communications》線上發表了一篇名為“Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells”的研究論文。

這項最新研究發現，在對涉及胚胎髮育的一組蛋白質進行短暫誘導表達後，衰老的人類細胞會恢復到年輕狀態。

神奇的Yamanaka因子

研究人員發現，如果將衰老小鼠體內的肌肉乾細胞進行蛋白質修復後，再將其重新移植回小鼠體內，衰老小鼠竟然恢復了青春活力！

這種蛋白質被稱為Yamanaka因子，科學家們通常使用該因子轉化成年細胞為誘導多能幹細胞（iPS細胞）。注：iPS細胞幾乎可以變成體內的任何型別的細胞，無論它們起源於什麼細胞。

在實驗室培養皿中，研究人員成功誘導衰老細胞短暫表達Yamanaka因子，結果顯示，許多衰老的細胞分子特徵已經逆轉，甚至與年輕細胞幾乎沒有區別。

婦產科助理教授、Vittorio Sebastiano博士說道，“ iPS細胞是由成年細胞製成的，它們既年輕又多能，學者們一直想知道是否有可能在不改變多能性的情況下逆轉回年輕狀態。”

研究合著者、斯坦福大學生物學中心主任Thomas Rando認為，“早年的研究已經表明，系統性因素可以使舊組織年輕化，隨後，我們提出了使用重程式設計因子使細胞和組織恢復活力的概念，並且看到這種方法在實驗中成功。”

擦拭DNA分子標籤

透過將成年細胞反覆暴露於一組對早期胚胎髮育至關重要的蛋白質中，實驗人員製造出了iPS細胞。期間，成年細胞中每天都會被注射RNA資訊，這些RNA資訊編碼了Yamanaka蛋白。隨著時間的流逝，這些蛋白質會逆轉成年細胞的命運，使其逆轉為年輕的胚胎細胞。

在此過程中，成年細胞恢復了年輕狀態，這種神奇的轉變是透過擦拭DNA分子標籤來實現的，這些分子標籤不僅可以區分面板細胞和心肌細胞，還可以區分其他與年齡相關的標籤。

2006年，薩爾克生物學研究所的研究人員發現，如果在過早衰老的小鼠中表達Yamanaka因子，則會將它們的壽命延長約20％，但是還不知道是否適用於人類。

對此，科學家們設計了一種方法，利用“信使RNA”在人的面板和血管細胞中短暫表達這些重程式設計因子。因為信使RNA在細胞中可以迅速降解，所以訊號的持續時間能夠被嚴格控制。

如下圖所示，研究人員比較了處理後的老年人細胞（Treated aged）、對照細胞（Untreated aged）以及年輕人細胞（Young）之間的基因表達模式的差別。他們發現，如果使用重程式設計因子處理老年人細胞，僅四天後就會表現出逆轉年輕的跡象。

另外，當分析衰老相關的化學標籤時，結果表明，處理後細胞平均比正常細胞年輕了約1。5至3。5歲，其峰值分別為3。5歲（面板細胞）和7。5歲（血管內細胞）。

比較細胞衰老標誌

接下來，研究人員仔細分析了這些細胞的衰老標誌，包括感知營養、代謝物和細胞垃圾等。結果發現，就處理過的細胞而言，這些衰老標誌已經消失。

此外，如下圖所示，如果將經過治療的肌肉乾細胞移植回衰老小鼠後，更神奇的事情發生了，衰老小鼠恢復了年輕小鼠的肌肉力量！

最後，研究人員還發現，將骨關節炎細胞短暫暴露於重程式設計因子中，炎症分子會減少分泌，其細胞分裂功能也會得到提高，該方法或許可以用於治療關節炎，如下圖所示。

目前，研究人員正在最佳化使人體細胞恢復活力所需的重程式設計蛋白質組合，為了證明蛋白質組合的安全性，實驗室中必須對其經過嚴格測試。

參考文獻

https：//www。nature。com/articles/s41467-020-15174-3。pdf

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