「柳葉刀子刊」南醫大沈洪兵、胡志斌教授團隊首次提出mCAs可作為一類新型基因組標誌物預測肺癌的發病風險

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作者：Sophia

導讀：

從血液來源的 DNA 中檢測到的鑲嵌染色體改變 （mCA） 是克隆性造血起源的大型結構改變，並且與各種疾病有關，例如血液系統惡性腫瘤、感染和實體癌。該研究旨在調查 mCA 是否會增加肺癌風險，並修改多基因風險評分 （PRS） 對肺癌風險預測的影響。

近日，一項來自南京醫科大學沈洪兵、胡志斌教授團隊的研究“Association of the interaction between mosaic chromosomal alterations and polygenic risk score with the risk of lung cancer： an array-based case-control association and prospective cohort study”在《The Lancet Oncology》發表，

探究嵌合常染色體變異與多基因遺傳風險評分的互動作用與肺癌發病風險之間的關聯

。

https：//www。thelancet。com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（22）00600-3/fulltext

研究背景

01

細胞的癌變與DNA及表觀遺傳等遺傳資訊的突變有關，這些變化會影響細胞的正常功能，包括細胞增殖、程式性細胞死亡（細胞凋亡）和DNA修復。損傷累積的越多，癌症發生的風險就越高。嵌合染色體變異（mCAs）是一類在造血幹細胞分化過程中，因為DNA複製出現錯誤，未得到正確修復而導致的基因組改變，隨著生物年齡的增長在體內不斷積累。

近年來，已有多項研究證實mCAs與實體腫瘤、心血管疾病等多種慢性病發病風險相關，但目前還沒有研究是關於mCAs與肺癌發病風險的聯絡。因此

，描繪出mCAs的特徵譜，明確其與肺癌發生風險的關係，揭示其與遺傳因素的互動作用，有助於探索肺癌進展過程中“基因組失穩”和相關生物學機制，從而進一步最佳化肺癌的二級預防

。

研究策略

02

該研究使用全球篩查陣列中來自南京肺癌佇列 （NJLCC） 的具有中國血統的肺癌患者和無癌對照者的血源 DNA 進行基因分型，並使用馬賽克染色體改變 （MoChA） 管道進行常染色體 mCA的檢測。同時，使用了具有歐洲血統的英國生物樣本庫（UKB）進行了對照實驗。

UKB研究共納入450,821例個體，包括2088例新發肺癌病例，採用Illumina自制晶片進行基因分型。經過標準化的變異質控後，使用MoChA流程對基因分型晶片進行常染色體mCAs檢測。

NJLCC 研究中的所有肺癌患者（診斷時年齡在 15 歲或以上）均被至少兩名病理學家組織病理學證實為新發肺癌病例，並且在診斷前未接受化療或放療。透過與國家癌症登記處的聯絡，確定了在招募到 UKB 後被診斷出患有肺癌（評估時年齡為 37-73 歲）的參與者。

在NJLCC和UKB研究中，

研究人員分別採用Logistic迴歸和Cox比例風險模型評估mCAs及其不同亞型與肺癌發病風險的關聯，並調整年齡、年齡的平方、性別、吸菸包年、前十個主成分以及樣本的地區來源

。此外，分別在NJLCC和UKB研究中構建中國人群（PRS-19）和歐洲人群（PRS-20）特異的肺癌PRS，並評價mCAs與PRS間的互動作用。

研究結果

03

研究發現，747例NJLCC樣本攜帶956個常染色體mCAs，16，096例UKB樣本攜帶18，339個常染色體 mCAs，中國漢族人群和歐洲人群mCAs的攜帶率分別為3。82%和3。57%。與肺癌的關聯分析結果顯示，

與不攜帶mCAs的人群相比，中國人群和歐洲人群中攜帶mCAs的個體發生肺癌的風險分別增加19%和24%。

進一步的亞型分析結果發現，mCAs與肺癌的關聯效應主要來自嵌合複製丟失變異：攜帶嵌合複製丟失變異的個體發生肺癌的風險顯著高於不攜帶的個體。最終結果顯示，無論是中國人群還是歐洲人群，嵌合複製丟失變異和PRS之間均存在顯著的相乘互動作用，且兩者對肺癌發病風險的聯合效應呈劑量-反應關係：

與遺傳風險低且不攜帶嵌合複製丟失變異的人群相比，遺傳風險高且攜帶嵌合複製丟失變異的人群發生肺癌的風險最高

。

總而言之，

該研究利用大規模人群的全基因組基因分型晶片資料，首次提出了mCAs可作為一類新型基因組標誌物以預測肺癌的發病風險，並可與PRS聯合使用最佳化肺癌的個體化風險預測

。該研究的發現有助於完善肺癌高危人群的識別策略，為肺癌的精準診療提供重要的理論依據。

參考資料：

https：//www。thelancet。com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（22）00600-3/fulltext

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

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