有機合成操作的經驗總結

選擇玻璃儀器和攪拌子

：

（

1）均相反應：物料不超過容器體積的 2/3；（2）非均相、迴流或者產生氣體的反應：物料不超過容器體積的小於 1/2，無水無氧的反應時更應注意。【Schlenk技術及無水無氧操作中物料的轉移】

攪拌裝置的選擇：

（

1）機械攪拌：物料體積>2 L 的非均相體系；（2）強力攪拌：物料體積>3 L 的均相反應和 250 mL~2 L 的非均相體系；（3）磁力攪拌：25~250 mL。

反應溶劑的使用：

一般底物濃度嚴格控制在

0.3~0.5M

；對 Neat 反應（無溶劑反應），物料必須混合均勻，對於一些不易混合均勻的底物，可以先用低沸點溶劑溶劑所有底物，濃縮後再進行Neat反應。

加料次序

：

固體物或液體物加入到液體物中，注意放熱反應防止噴料，控制好溫度，尤其是低溫的反應更應注意。一般不要將所有原料都加到一起後，再加溶劑，因為一些底物混到一起後會劇烈反應。加料順序的確定是在瞭解反應機理的基礎之上的。

反應的具體細節

（1）有氣體產生和需要通入氣體的反應一定要有

氣體匯出裝置

，切記不可將反應體系為完全封閉的。除了封管和悶罐很少將反應完全封閉，一個惰性氣體氣球就可以解決大多數問題。產生氣體的反應不建議用氣球。

（2）

需控溫的反應

（低溫、加熱和放熱反應）：要用溫度計至於多口瓶上，要內外溫都要監控 ！ 加熱反應常用的油浴加熱，探頭是關鍵，一定要將探頭置於反應瓶附近，不要接觸油浴鍋或加熱圈。

（3）熱浴的選擇：儘量用油浴易控溫。 50~160 度；> 160 度用電熱套或沙浴；冷卻反應：0 度用碎冰冷卻；-5~-18 度用冰鹽浴（ NaCl-NaNO3）；-50~-78 度用乾冰/丙酮；-78~-100 度乙醇/液氮。【有機化學實驗基本的加熱冷卻與乾燥操作技術】【實驗室中各種冷卻浴的冷卻溫度】

（4）封管反應：

1、玻璃封管的悶罐，由於會經常爆炸，安全性很低，現在已經很少用。耐壓性更好的不鏽鋼悶罐（聚四氟乙烯內膽耐酸鹼）應用比較廣泛。

2、聚四氟乙烯的內膽壓緊後，蓋子和杯體一般仍有縫隙，用力壓就下去，鬆開會彈回，說明此內膽密封良好。不鏽鋼套密封時：鋼套裡面的鋼墊是小面朝下，兩片鋼墊配合蓋好，擰緊鋼蓋，一般不必用鋼棒助力擰緊，蓋子上方的空是開啟時用的。反應結束後，不可立即開啟蓋子，要先冷卻，一般情況下冷卻後可以輕鬆開啟，如果打不開可用鋼棒助力開啟。

3、反應溶劑的量最多不得超過內杯容量的1/4，反應溫度建議不要超過160℃，否則可能漏氣。

4、反應體系中有氣體生成的反應，因為內部壓力不可預知，建議改用高壓反應釜進行反應；悶罐和小型高壓釜反應都要加防護擋板保護。（P。S。若真正爆炸可能水泥牆都擋不住，所以一定要提前確保反應的安全。）

（5）

無水無氧操作

：玻璃儀器要烘乾（ 120 度左右）， 瓶口處用橡膠塞以便注射器的使用；要氮氣置換至少三次；用重新處理的溶劑。

有機金屬試劑的量取和轉移：取少量時用注射器，要用氮氣球置於試劑瓶上避免負壓。 大量使用時用聚四氟乙烯導管氮氣壓出。【Schlenk技術及無水無氧操作中物料的轉移】

（6）NaH，LAH，Na，K，Li 的使用：注意安全使用！取 LAH 時不可用鐵製勺，用木製或塑膠的；Na、K、Li 保存於石蠟油或煤油中，使用前用石油醚洗滌。【有機合成中常見的危險反應】

（7）催化加氫反應：一定要做好氮氣和氫氣的置換（至少 3 次）；Pd/C、Raney-Ni 易於自燃！加料和後處理環節最容易自燃，做此類反應時一定要清空實驗臺，將滅火毯放在手邊，隨時準備滅火。

選反應的跟蹤和檢測

檢測反應是反應成功的關鍵

。檢測手段：TLC 是最重要簡便直接的；NMR是終極手段， 其它還有 LC-MS、HPLC、GC、GC-MS、IR、UV、X-Ray 等輔助手段。【TLC薄層層析技術】【核磁相關知識文章連結】【LCMS基礎】

何時檢測：

可透過實驗現象，如溫度和顏色的變化，氣體或沉澱的析出等。一般反應半個小時要檢測；從快速到慢的反應，可從幾分到幾小時內檢測；過夜反應： 過夜前後要檢測。

反應的後處理和產物的純化

後處理是根據反應物質的物理化學性質進行的。

先透過萃取（主要是除去大部分的鹽、高沸點極性溶劑等）、酸鹼洗、過濾等得到粗產品。

粗產品進一步精製。一般透過重結晶、柱層析、

Pre-HPLC、Pre-TLC

、蒸餾、昇華等；其中重結晶、柱層析是最重要的手段！掌握好這兩個手段是合成技能提高的重要標誌！

【反應後處理的常規方法】【柱層析技術】【爬大板有什麼奇技淫巧？】【重結晶】

工作安排

合理安排工作

：

小試和放大要交叉進行，保持二者的連貫性。專案需最佳化的要一次性想到文獻中提到的所有方法，集中起來平行反應。切不可等一個小試完了再進行下一個，時間是最重要的！！！

沒有接觸的反應

最好上午做，便於跟蹤反應；4~5 個小時未進行完且轉化率低時可考慮改變反應條件，如提高反應溫度。

小試和放大

小試

：小試非常重要！從毫克（

mg

）到數十克（

g

）不等，一般滿足專案後面 4~5 步以上的反應，且每步要留有幾十毫克的標準樣品，最好是要有核磁譜圖，尤其是

新專案關鍵中間體

必須有正確核磁譜圖方可進行放大實驗。

小試操作必須嚴格

，尤其是對金屬試劑參與的反應一定要用新制乾燥的溶劑。

小試一定要有結論

：嚴格按照文獻後處理操作不擅自改動，是否得到目標物，產率如何，分離純化方法是什麼等。

放大: 放大要非常謹慎!

小試得到正確結論後方可放大，第一次放大到十倍。謹記：不可盲目放大！不可把原料一次性放大，否則出了問題無法挽回！要循序漸進，可平行幾個反應，集中後處理。

嚴格按照小試的條件。

對前一兩步中間體的製備，如果是反應簡單，產率高的，原料廉價的可不經過小試直接放大，節約寶貴的時間！！！但反應要嚴格監控。

專案進行中的原則

優先選擇已有的文獻方法，鼓勵有自己的想法。

路線和工作計劃確定後不可輕易更改。

要準確計算起始原料的用量，避免從頭來過。

最好是每步中間體要得到純品；不可將粗品進行到底，特別是在最後一步反應前，中間體必須進行純化！

總結

從現象和本質上理解反應。

設定要

合理

，檢測要

及時

，後處理要

小心

，純化手段要

省事

，

小試

非常重要

，放大要

非常謹慎！

專案安排要流暢。

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