什麼導致複發性流產RSA？一文讀透

複發性流產（ recurrent spontaneous abortion，RSA）。通常指一對夫妻備孕階段，反覆發生過2次以上自然流產。

絕大多數發生在早孕期，也就是孕12周之前

。但也有不少案例發生在孕中期，甚至少數在孕晚期。

在早孕階段的複發性流產，分為兩種情況：

1、生化妊娠

通常發生在早孕5周之前，特點是hcg陽性，代表受孕，但資料很難上漲，無法正常翻倍，而且在孕囊出現之前就發生宮內出血。

2、胚胎停育

俗稱“胎停”，也被稱作稽留流產，特點是早孕前期早孕三項（雌二醇、孕酮、hcg）資料上升穩定，可見到孕囊，甚至見到胎芽及原始心管搏動（胎心），但後來複查時發現沒有了胎心，或者孕囊整個萎縮掉了。進而出現腹痛、出血直至流產。

我們先來看三個案例

1、來自湖北的李女士，37歲，備孕二胎3年，其中試管失敗了2次，平時有痛經，子宮內膜息肉，缺鐵性貧血，月經週期25天左右。就診後經過綜合分析，李老師患有子宮內膜異位症，卵巢功能減退、黃體功能不足，而這些都是她反覆失敗的原因，經過6個週期中西結合治療後順利懷孕，並在今年8月誕一男寶。

2、來自廣州的黃女士，33歲，備孕5年，生化妊娠3次，試管失敗1次。患有巧克力囊腫，黃體功能不足、雄激素偏低，橋本氏甲狀腺炎，免疫療法1年餘無果。經過就診治療5個週期後順利再孕，目前已經安全度過早孕階段。

3、來自河北的方女士，32歲，多囊卵巢綜合徵，長期月經稀發，就診前2年內不用黃體酮幾乎無法來月經。曾胎停一次，試管失敗一次。就診後經過監督飲食結構指導、中西結合藥物調理7個月後順利懷孕，目前已平穩進入25周。

是什麼原因讓她們反覆自然流產？

複發性流產（RSA）原因有很多，我們來詳細分析一下

一、遺傳學因素-佔RSA原因的30%

1、最常見的情況是胚胎/胎兒本身（子代）或胎盤的染色體異常。

這種情況在遺傳學因素的RSA中佔95%

但是可以透過改善配子（卵子、精子）質量來極大的降低其發生率。

比如18、16三體綜合徵，還有21、22、15、13三體和7號三體和X染色體單體等。

一般情況下，隨著女性年齡增長，卵母細胞及胚胎出現染色體異常的機率越大，因此理論上講高齡女性出現RSA的機率遠遠高於年輕女性，然而近幾年臨床上出現RSA的患者年輕化，所以若出現RSA，不論年齡，條件允許均建議行流產組織/胚胎、胎兒遺傳學檢查。

而在最新研究中，男性精子染色體的異常更容易導致胎盤發育過程中出現問題，最終導致自然流產。

2、親代染色體異常

這是指備孕的夫妻（親代）至少有一人本身染色體異常。

這種情況在RSA患者中佔3％～5％。

其中以結構異常中的染色體相互易位及羅氏易位最為常見。臨床上其表型均正常，但研究發現，其妊娠後流產的發生風險明顯增加，且子代更易出現異常。

染色體相互易位5。5%染色體核型正常、5。5%染色體相互易位攜帶者（表型正常）、餘下88。88%均為染色體非平衡性異常（致死性或致病性）。

非同源染色體的羅氏易位近70%均為染色體異常（致死性或致病性）。而同源染色體羅氏易位理論上不能生育。

所以這類患者很少，自然孕育成功的機率很低，通常建議行三代試管諮詢。

二、內分泌因素-佔RSA原因的40%左右

1、子宮內膜異位症/隱匿性子宮內膜異位症（EMs/隱匿性EMs）

敲黑板：重中之重

這是導致RSA最多見，最複雜的原因

EMs所展現的不僅僅是可目視的病灶，其更大的影響在於提示了卵巢功能不佳、黃體功能不足所帶來的孕-雄-雌失去平衡、子宮內膜孕激素抵抗，生殖系統區域性免疫-炎症反應，並可誘發炎症-出血-凝血機制紊亂。最終體現在子宮內膜容受性差，內膜中孕激素抵抗，宮腔內環境不穩定，不利於受精卵著床、植入；在早孕期妊娠黃體支援不足，孕、雌、hcg不協調，這些都會導致反覆自然流產。

通常來說，子宮腺肌症、巧克力囊腫都屬於子宮內膜異位症，包括在腹腔鏡中看到淺表腹膜的異位症病灶。這些都是可以透過腔鏡和彩超看到來診斷的。但其病理過程至少已經發展了7-10年。

病理的進展都處於隱匿狀態：細胞、分子層面，很難被觀測到。在這樣漫長的時間裡，很多獨特的特徵可以被提前發現，但缺乏與內異症相關聯的認識。

而隱匿性的內異症佔大多數，很難超前診斷，這需要醫師對上述各種蛛絲馬跡具有極高的敏感性和綜合分析、判斷力。

那麼隱匿性EMs有什麼獨特的特徵可以讓我們提前發現呢？

大家可以自我對照，來做個評估：

1、痛經，大部分案例從青春期開始持續至備孕階段，還可能有明顯的經前腰骶酸脹感。但有不少EMs不一定出現痛經。

2、性激素顯示：

雄激素偏低

，性激素中育齡期女性睪酮低於25ng/dl，通常在20ng/dl左右。

3、雌激素偏高/相對偏高。

4、促黃體生成素LH相對於促卵泡刺激素F SH偏低。

5、泌乳素輕度升高。

6、在黃體期及早孕階段孕酮水平偏低。

7、月經週期偏短，一般在28天以內。

8、排卵期比較早，月經乾淨一週內即排卵。

9、經前或經期易腹瀉，甚至胃腸道痙攣上吐下瀉。

10、甲狀腺功能不同程度的減退，俗稱“甲減”，或亞臨床甲減；橋本氏甲狀腺炎常見。

11、血細胞偏低：比如白細胞常常不高，血小板、紅細胞、血紅蛋白等偏低，缺鐵性貧血。

12、貧血面容：面色缺乏光彩，容易萎黃。面板缺乏彈性。

13、對日光敏感，面板易過敏，且過敏原很難確定。

14、易發口腔潰瘍、牙齦炎，尤其是經前階段。

15、易發痔瘡。

16、子宮內膜息肉—隱匿性EMs的一種表觀症狀。

EMs患者的子宮內膜中‬類固醇生成因子‬1（SF1）表達異常‬，這是一種有利於芳香化酶基因表達的轉錄因子，其將雄烯二酮轉化為雌酮，將睪酮轉化為雌二醇。

雌二醇在區域性積聚，在內膜病變周圍形成了雌激素微環境。再透過減少腫瘤壞死因子誘導凋亡，增加內膜細胞粘附和增殖，以及增強上皮-間充質轉化。這導致孕激素受體失調，或孕激素訊號通路改變。

孕激素抵抗不僅導致內膜的週期生長脫落失去秩序，還代表子宮內膜容受性下降、黃體功能不足，這兩個關鍵問題非常容易導致患者難以受孕，甚至在孕期反覆發生流產，且試管‬成功率‬極低‬。

上述16條特徵不一定每個EMs患者全都有，但雌激素效應強、低雄、黃體功能不足、孕激素抵抗、區域性炎症-免疫反應-出血-凝血功能紊亂。這些都是導致RSA的突出問題。

針對EMs患者複發性流產的特色治療

中西結合方案，針對性的中藥組方可以改善黃體功能、盆腔瘀血綜合徵、抑制區域性免疫反應、阻止組織細微的纖維化、控制盆腔炎性因子網路持續反覆的啟動。

中醫藥阻止EMs的主要作用，主要體現在三個方面，這三個方面也是有周期時間的獨特特徵：

第一在經期中藥本身可以抗炎、活血化淤、活血止血，並且很多藥物組合可以達到很好的梳理出血-凝血、纖溶系統的作用；其次可以達到很好的抗炎作用，這些主要目標就是抗炎、穩定凝血系統、促進上個週期陳舊內膜順利脫落乾淨。

第二在卵泡期，針對內分泌特徵，常常要兼顧低雄，很多藥物可以改善雄激素偏低的問題，有助於新週期內膜生長中加強血供。

第三在黃體期重點針對提高黃體功能，很多藥物含有天然黃酮，對孕、雄、雌都有一定的調理作用，幫助內膜在黃體期徹底轉化，這樣在一整個週期的三大階段，都可針對性調整和助推。

2、多囊卵巢綜合徵（PCOS）

這是代謝性疾病影響生殖性腺系統的典型代表。糖代謝、脂代謝紊亂，作為多囊的根基問題，長期導致排卵稀發、月經不調、性激素失衡。

因其月經週期偏長，或長期不來月經，缺乏排卵後正常的黃體功能，內膜也缺乏規律的“更新”。這導致：一是早孕期妊娠黃體支援欠佳，對雌激素、孕激素的合成分泌不足，二是子宮內膜容受性下降。即使有合格的受精卵進入宮腔，也會因早孕三項中孕、雌激素偏低或“土壤質量”不佳而發生RSA。

而在進入孕中、晚期時，也可能發生妊娠期糖尿病，威脅母胎安危。

多囊的治療

多囊相對於EMs來說，已經相對簡單很多，其本質就是糖代謝、脂代謝、蛋白質代謝異常，就是走在通向糖尿病的路上，甚至是通向中老年三高的路上。

那麼我們首先就要給三大代謝緩解一下壓力，讓被代謝壓住的生殖性腺軸鬆鬆綁、緩口氣。所以飲食結構的調整非常重要：低糖低鹽低脂飲食，以粗糧替換精製主食，其他營養素搭配完善，切忌盲目而極端的戒碳水飲食，甚至重度節食。

在多囊的性腺軸獲得了一定程度的鬆綁，同時針對個體情況辨證施治，以中西結合，中藥為主的方法助推自然節律的運轉。

這將會發生一系列連鎖反應：垂體激素趨於平衡、性激素結合蛋白合成協調、卵巢顆粒細胞、間質細胞功能恢復、芳香化酶轉化通路順暢，能將大部分多餘的睪酮進一步轉化為雌二醇，並且雌二醇能伴隨著卵泡優勢化自然形成排卵期高峰、順利排卵。

這之後必然的結果就是：

遇到精子——懷孕

沒遇到精子——準時來月經

三、凝血功能異常-潛在的血栓狀態

妊娠期出-凝血-潛血栓狀態導致RSA，整體來說，應占15-20%。但在門診案例中越來越常見，有與EMs並駕齊驅之勢。

正常的出血-凝血受眾多因素的精細調控，其中包括：血管因素、血小板因素、凝血因素、抗凝因素、纖維蛋白原因素。

凝血的機制涉及：血小板、血管內皮細胞、凝血因子-抗凝因子、纖溶-抗纖溶系統。幾個系統之間需要保持著微妙的動態平衡。

有時我們觀察早孕患者有異常出血，或者褐色分泌物，第一步要做的，絕非盲目止血。而是要對多方面的凝血系統進行評估。

因為潛血栓狀態會導致區域性小血管因梗阻而破裂出血。所以這種情況下，不但不能止血，反而要抗凝，只有把血管的順暢通道打通，自然就可以達到止血的目的。

對凝血功能的評估與確定治療方案，也需要先分析清楚問題主要在哪個環節。是血管內皮細胞損傷，還是血小板的問題？抑或是凝血因子？還是纖溶系統？

不僅於此，凝血功能中大部分問題由慢性的炎症，或免疫反應來誘發。他們之間息息相關，不可獨立看待。

這又是更高層次的一個動態平衡。

在治療上，不存在絕對的抗凝，也不存在絕對的止血，只有對個體患者精確深入評估後才能確定的具體方案，這涉及到是否需要抗凝，需要針對哪種因素用藥，以及時機、用量、時長等等，是西藥、中藥，還是中西結合，都需要科學而精準。

四、免疫因素

真正由免疫疾病導致RSA的案例其實不多，一般在5%左右。

如系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合徵、類風溼關節炎、系統性血管炎、乾燥綜合徵等等。這些問題都可能導致免疫異常，血管內皮細胞損傷，或血小板功能異常，靜脈血栓形成、胎盤功能異常等而發生RSA。

但更多的患者並沒有上述確診的免疫性疾病，卻在免疫方面檢查中發現諸多異常

，我相信不少患者都曾認識或者反覆做過多次這些檢查，比如：

1、封閉抗體：APLA

2、NK細胞：CD16+CD56（NK細胞表面標誌）

3、B細胞：CD19（B淋巴細胞標誌）

4、T淋巴細胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+等

5、輔助性T細胞17： Th17

6、Th細胞：

Th1： IL-2、IL-12、干擾素IFN-γ、腫瘤壞死因子TNF-α等

Th2： IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等

那麼這些檢查是否必要，它們的意義有多大呢？我們來詳細聊一聊。

首先是封閉抗體，這是1996年，上海的保胎專家林其德教授引進國內的概念，但後來，林教授包括他的學生都已棄用。

封閉抗體的內在機制主要在妊娠黃體支援下，透過雌-孕激素的調控，促進母-胎介面CD56+淋巴細胞，誘導封閉因子，促進母-胎介面的免疫耐受，防止胚胎排斥。

殘酷的現實是：大多數女性檢查封閉抗體，都可能顯示封閉抗體陰性，而不少患者因此去用免疫抑制劑藥物保胎，但這些患者最終真正的成功率，與未進行免疫藥物治療的ASP患者成功率並沒有多大差異。

其次NK細胞檢查越來越普遍，這個檢查資料靠譜嗎？

外周血查NK細胞，並不能準確反映母胎免疫介面的NK

NK 細胞在體內不同階段或同一階段不同組織中具有不同的表型特徵。來自2017年國家自然科學基金的一項研究顯示：人成熟的NK 細胞按細胞膜表面標記可分為兩類： CD56bright CD16 - NK 細胞和CD56dimCD16+NK細胞，我們簡稱一下：bright和dim。

bright在外周血NK細胞中佔10%，但它在母胎介面的蛻膜中大量聚集，在孕、雌激素的調控下對維持妊娠起到作用：促進滋養層細胞侵入、促進子宮血管生成和螺旋動脈重塑，抑制炎性反應來促進母胎介面的免疫耐受。

而dim在外周血NK細胞中佔90%，但幾乎很少聚集在母胎介面。

所以當我們檢查NK，一般情況下只是在查“dim”，這無法反映母胎免疫介面的“bright”NK細胞的功能。

一次炎症、焦慮，甚至偶爾的一次失眠，都可能導致外周血NK細胞的異常，免疫抑制劑，如糖皮質激素類，可能會給妊娠期的代謝增加壓力，並對妊娠黃體功能的支援造成影響。

良好的妊娠黃體支援可以誘導母胎免疫介面抑制炎症的體液免疫反應，以及抑制巨噬細胞活化和過度的NK細胞啟用。

所以對早孕期黃體功能的支援，可以覆蓋上述免疫問題，從根源上去改善此類同種免疫反應。

五、解剖學及其他因素

常見原因為內膜受損、薄型子宮；其次子宮結構異常如子宮縱隔等；感染性因素等。

這類患者在ASP中佔5%左右。但因多次人流所致的內膜受損原因越來越多，這需要大家做好避孕措施，儘量避免多次人流手術，或到正規醫院就診。

現在看來，複發性流產並非一種單純的問題，而是多方面、多系統、多維度相對複雜的系統性問題，尤其是一些患者至少存在2種以上導致複發性流產的病因時，我們能儘可能的把問題看到——目前醫學前沿所觸及的透徹而清晰，以科學與真實為底層邏輯，才可能更好的幫助患者順利達到孕育的成功。