減肥手術：探索腸腦關聯

【環球科技】

撰文：佈雷特·什捷特卡（Bret Stetka） 翻譯：朱機

對於特雷莎（Teresa）來說，第一盤炒雞蛋，是一項非同尋常的實驗。時年41歲的特雷莎是斯坦福大學醫學中心的一名護理協調員。手術之後的幾天裡她毫無食慾，在醫生的要求下才吃了點流食。不過，當她胃口恢復以後，她與食物之間的關係似乎有了某種本質上的變化。

這讓人們不得不思考，減肥手術改變的僅僅是胃嗎？它是否可以重新設定腸道與大腦的關聯？

腸道與肥胖。《環球科學》提供

1。減肥與縮小的胃

這盤雞蛋是特雷莎4個星期以來吃的第一份固體食物。簡單、鬆軟而柔嫩的雞蛋讓她驚喜。她沒想到，這一頓會吃得如此滿意。對甜食和重鹽食物的慾望沒有了。薯條和甜點是她過去的鐘愛之物，現在已經對她不具誘惑力。她恢復了吃東西的慾望，卻生平頭一回，感覺“吃得對”變得那麼容易。

特雷莎做的是袖狀胃切除術，屬於一種減肥手術，透過改造胃和腸道來促進減肥。然而，2012年的這場手術不光讓特雷莎減掉了體重，更讓她驚奇的後果是，她對食物的渴求感發生了根本轉變。

特雷莎從小就深受體重困擾。後來為了懷孕，她接受了數年的激素治療，治療過程和懷孕本身都讓她的體重問題變得更糟。“不知不覺間，我已經270磅（近122。5公斤）了。”特雷莎回憶道，“我什麼都試過，各種各樣的飲食療法，大量的運動，可體重就是減不下來。”由於體重過大，照顧孩子也變得很困難。“我走路跟不上我兒子。”她說。

飲食與肥胖。光明圖片/視覺中國

袖狀胃切除術可以把胃的體積從一個足球那麼大縮減到一根香蕉那麼大，差不多隻有原來的15%。一年之後，連續十個多月吃得更少也更健康的特雷莎減到了150磅（68公斤）。“這對我來說已經很瘦了，”她說，“而那場手術真正改變的是我吃東西的方式。”

自從20世紀60年代開始引入這種技術後，醫生們一直把減肥手術看作是一種機械修正。道理很簡單：胃變小了，於是裝不下也處理不了太多食物。患者很容易吃飽，吃得少了，減肥就成功了。

這隻說對了一部分。科學家現在知道，實際情況沒有那麼簡單。特雷莎體重減少很有可能是因為她的腸道與腦之間的溝通發生了鉅變。手術間接促成了新的神經連線，改變了她對食物的想法和慾望。

腸道菌群可能影響肥胖症。胃旁路手術會給消化系統的微生物群帶來持久的改變。《環球科學》提供

最近的科學研究揭示，腸和腦之間有複雜的對話，機械力、激素、膽汁，甚至是腸道內的微生物，都與錯綜複雜的神經迴路有相互作用，而腸腦對話調節著我們的食慾、代謝和體重。科學家發現，這一整套系統會受到減肥手術的影響，或許還會被減肥手術改變。透過分析這一轉變過程，研究人員正在逐漸瞭解腸腦間的複雜相互作用如何決定我們的飲食習慣、對食物的渴求感，以及飢餓時對熱量的瘋狂追求。這個方向的研究還有可能發現新的減肥靶點，比如微生物，甚至腦部本身，從而讓有風險的外科手術退出歷史舞臺。

2。腸與腦的對話

我們每個人都對腸腦互動的生理影響有切身體會：戀愛的時候緊張得胃抽搐，發言之前肚子咕嚕作響。這些表現都是腦部透過激素和神經訊號向胃腸道發出指令造成的結果。

體重的困擾。光明圖片/視覺中國

反過來，腸道也會向腦部發出訊號。事實上，腸神經貫穿整個腹部，被通俗地稱為“第二大腦”。這個神經網路管理食物的消化，並控制食物在近10米長的胃腸道內推進。腸神經透過迷走神經直接與大腦交流，後者連線著大腦與多個主要器官。

食慾受兩條主要的腸—腦通路調節。兩條通路都與大腦中間一個叫作下丘腦的結構有關。這個小小的腦區是激素生產中心，監測著數不清的生理過程。第一條通路在空腹時啟用。胃分泌一種叫作胃飢餓素（ghrelin）的激素，刺激下丘腦中的弓狀核。然後，弓狀核釋放神經肽Y，這種神經遞質可以刺激大腦外層褶皺（也就是大腦皮層）中的食慾中樞，驅使我們尋找食物。而大腦預期我們將會進食，就會透過迷走神經向胃發出訊號，使之做好消化的準備。“當我們看到、聞到或是想到食物時，這個過程就會發生。”梅奧診所的胃腸病學家、肥胖症專家安德斯·阿科斯塔·卡德納斯（Andres Acosta Cardenas）說，“大腦在為身體做好吃飯的準備。”

第二條腸—腦通路是抑制食慾的。我們進食時，脂肪組織、胰腺和胃腸道會分泌另外幾種激素，例如瘦素（leptin）和胰島素（insulin）。這些激素各自在消化和代謝中發揮多種作用。它們合力向下丘腦的另一個區域發出訊號，表明已經吃飽。於是，大腦讓我們停止進食。

想吃，吃飽，就這樣不斷迴圈。不過，飢餓通路還與其他一些腦區有相互作用，例如與情緒有關的杏仁核，以及大腦的記憶中心海馬區。正因為如此，在英語中直覺雖然寫作“腸感覺”（gut feeling），但更多是受情緒驅動，而“安慰食物”之所以能撫慰我們，是因為它們勾起了我們對小時候家裡味道的回憶，而不是因為填飽了肚子。更高階的思維過程讓食物有了更豐富的內涵。吃是一種文化。正如劇作家蕭伯納（George Bernard Shaw）所言：“世間最誠摯的愛莫過於對食物的愛。”

此外，吃飯還能給我們帶來享樂型的快感。進食會啟動腦的獎賞環路，促使我們在滿足能量需求之外為追求愉悅而吃。很多科學家認為，就是腸—腦軸的這股力量助長了肥胖症。

神經影像方面的研究工作進一步證實，食物在很大程度上就像性、毒品、賭博那樣，可以讓腦的獎賞環路釋放更多的多巴胺。這種神經遞質的活動就像強有力的鼓動者，讓我們不止是為了活下去而吃，更是為了吃而吃。研究人員發現，大鼠對甜食的慾望甚至勝過了可卡因。美國國家藥物濫用研究所所長、精神病學家諾拉·沃爾科夫（Nora Volkow）證實，對人類而言，食物對獎賞系統的影響可以讓你吃飽了還想繼續吃——這一點全世界巧克力愛好者肯定都深有體會。從這些發現來看，儘管進食能不能算作一種真正的成癮行為還有爭議，但成癮和暴飲暴食從神經生物學上來看肯定是有交集的。

3。手術解決方案

靠激素和神經遞質傳遞資訊，我們的頭腦和腸胃在不停進行交流。因此，擾亂這種交流——就像減肥手術必然導致的結果那樣，總會帶來一些影響。

研究結果顯示，做完減肥手術後，患者會在數天至數週內覺得糖、脂肪和鹹味食物都變得不可口了（就像特雷莎那樣）。美國路易斯安那州立大學的神經生物學家漢斯-魯道夫·伯紹德（Hans-Rudolf Berthoud）在2010年發表的一項研究顯示，大鼠接受胃旁路手術（gastric bypass surgery）後就不再偏愛高脂飲食。20世紀90年代，多個研究團隊曾報告，患者在接受這類外科手術後往往會對甜和鹹的食物都喪失興趣。更近期的一項研究是布朗大學的一個研究團隊在2012年完成的，他們發現，做完減肥手術後的成人患者對糖和快餐的渴求感顯著下降。2015年的一項研究則表明，接受手術的青春期患者也有類似現象。

渴求感和口味的變化或許是因為整個腸—腦系統中神經遞質的釋放和接收被改變了。2016年，伯紹德和同事發現，在小鼠身上實施減肥手術，會讓小鼠腦中與腸道交流有關的腦區在短期內（術後10天左右）出現術前沒有的由食物引起的神經活動。特別是在腦幹區域的胃部感知神經元通向臂旁外側核（和杏仁核一樣屬於腦的獎賞系統的一部分）的神經通路中，可以觀察到神經活動大幅增加。

美國華盛頓大學的生物化學家理查德·帕米特（Richard Palmiter）是這一領域的專家。在2013年發表於《自然》的一項研究中，帕米特團隊運用精密的遺傳和細胞刺激技術（包括用光照控制活體組織的光遺傳學），啟用或關閉小鼠腦幹臂旁核通路中的特定神經元。他發現，啟用這一回路會讓小鼠的攝食量顯著減少。相反，抑制這一神經迴路的活動，讓大腦對提供飽食訊號的激素混合物不敏感，小鼠就會吃個不停。

帕米特的研究說明，腦幹臂旁核通路參與了對食慾的控制。而在減肥手術後變得異常活躍的也是這條神經通路，因此伯紹德發現的神經活動大幅增強或許是手術後的腸腦系統在努力評估吃多少可以滿足。正如他所言：“腦必須重新學習如何滿足於較小的食量。”

換句話說，減肥手術肯定會帶來機械性的變化：容納空間變小了，身體需要做出調整。但是，手術的影響顯然不止於此。手術之後，到達小腸的未消化食物可能變多了，按伯紹德的猜測，這可能會觸發激素反應，提醒腦減少食物的攝取量。這一過程中，腦活動對進食作出的反應會被改變。假如確實像伯紹德說的那樣，那麼手術之所以成功（至少在短期內成功），與手術對腸—腦軸的影響大有關係，不亞於手術對胃容量的影響。

4。微生物的影響

在腦與腸之間的複雜交流中，還有一位參與者或許可以解釋減肥手術帶來的效果。在我們的消化系統內，有數以萬億的單細胞生物在忙碌著，它們被統稱為腸道微生物。研究者認為，無數種疾病，包括很多影響腦的疾病，都與腸道微生物群有關。我們的這些共生生物以及它們的基因組（即微生物組），可能會藉由激素和免疫系統與腦間接交流，或是透過迷走神經與腦直接交流，從而促成自閉症、多發性硬化症、抑鬱症和精神分裂症。

美國麻省總醫院體重管理中心主任、胃腸病學家李·卡普蘭（Lee Kaplan）提出，微生物群可能在肥胖症中起到重要作用。在2013年發表於《科學·轉化醫學》的一項研究中，卡普蘭與同事從做過胃旁路術的小鼠體內取出腸道微生物群，移植給沒有做過手術的小鼠。不僅手術組小鼠的體重減輕了近三成，移植了菌群的小鼠也減重5%（與此同時，未經歷手術，也沒有接受移植的對照組沒有顯著的體重變化）。沒做手術、僅僅從術後同伴那裡接收微生物群的小鼠就會減輕體重，這一事實說明，減肥手術的效果至少有一部分可能是微生物群的功勞。

另一項類似的研究發表於2015年，瑞典哥德堡大學的生物學家弗雷德裡克·巴克赫德（Fredrik Buckhed）發現，胃繞道旁路手術（Roux-En-Y gastric bypass）和垂直捆綁胃成形術（vertical banded gastroplasty）這兩類減肥手術會持久改變人的腸道微生物群。這些改變可以透過多種因素來解釋，例如手術後膳食模式的變化、胃腸道的酸鹼度，以及旁路手術導致未消化的食物和膽汁（肝臟分泌的綠泥色消化液）進入了腸道更深處。

在上述研究中，巴克赫德和同事還獲取了一些來自肥胖症患者的微生物群樣品——其中部分肥胖症患者做了減肥手術，部分沒做過。然後，他們把樣品餵食給小鼠。所有小鼠的體脂都有不同程度的增加，但是植入術後患者微生物群的小鼠，體脂增加程度要比另一組小鼠低43%。

腸道菌群的變化又是怎樣改變它們與腸—腦軸的相互關係並影響體重呢？雖然這個問題還沒有確切的答案，但已經出現了一些值得追蹤的線索。特定的腸道微生物種群可以向大腦傳送激素訊號和神經訊號，從而影響與運動控制和焦慮有關的神經迴路發育。巴克赫德猜測，對那些與渴求感和食慾相關的腦區，減肥手術後的腸道菌群可能產生與此類似的影響。

神經遞質5-羥色胺可能也起到了特別的作用。人體的5-羥色胺有90%左右是在腸道中產生的，而加州理工學院的研究者在2015年發表的一項研究顯示，其中至少有一部分5-羥色胺的生成與微生物有關。改變微生物，就會影響5-羥色胺的生成。而由此帶來的後續影響可能相當大，因為許多研究已證實，對於齧齒類動物和人類，刺激腦中的5-羥色胺受體可以顯著抑制體重增加。

5。對抗超重之戰

全世界受肥胖困擾的人超過6億。現在，減肥手術照亮了肥胖症治療的新方向，這樣的轉折令人欣喜。一些研究方向可能促使手術方法最終被淘汰，或只在最極端的情況下才使用。在對抗超重的戰役中，劫持腸—腦軸或許是首要任務。

舉例來說，在2015年，美國食品及藥品管理局批准的一款醫療機械，是透過刺激迷走神經來壓制人們對食物的渴求感。這款裝置由電脈衝訊號發生器和電極組成，經外科手術植入患者腹部後，向迷走神經傳送電流。儘管其確切的減肥原理還不清楚，但有研究證實這種裝置是有效的，從而讓它獲得了上市批准。研究發現，經過一年時間的治療，使用該裝置的肥胖患者比未使用裝置的對照組多減掉了8。5%的體重。

這種方法為一些需要做減肥手術的患者提供了侵入性略小的替代方案，不過暫時來說，迷走神經刺激器的效果還比不上許多其他減肥療法。與此同時，有一批大膽的神經外科醫生正在探索一種叫作深度腦刺激（deep-brain stimulation）的療法。這種技術透過植入電極刺激特定的腦區，已被批准用於治療帕金森病和強迫症。雖然這項研究剛起步，但研究者已經在探索與控制食慾有關的多個腦區，看它們是否有可能充當治療靶點。

梅奧診所的卡德納斯認為，未來治療肥胖症的最佳方案一定是高度個性化的。“肥胖症是一種腸—腦軸疾病，”他說，“但我認為，我們需要為每位患者找出他們的腸-腦軸問題具體出在哪裡，從而進行個性化治療。我正在想辦法確定哪些患者有微生物組的問題，哪些有激素問題或情緒化暴食問題，以便最大限度發揮治療的作用。”

2015年，卡德納斯與同事徵集了500多名受試者，檢驗可能與肥胖症有關的諸多因素。受試者中既有體重正常的人，也有超重的人，還有肥胖症患者。他們考察的因素包括受試者多快會感覺吃飽、胃的排空速度、激素水平隨著進食和心理特徵而波動的程度等等。從卡德納斯的研究結果來看，肥胖症確實存在明確的亞型，肥胖症的病因和理想治療方法很有可能是因人而異的。比方說，該研究中有14%的肥胖症患者有行為或情緒方面的原因，那麼他的治療建議就可以從手術和藥物轉向行為療法。卡德納斯認為，將來醫生或許可以用益生菌或抗生素治療微生物群異常的肥胖症患者。

現在，醫生並不清楚特雷莎的腸—腦軸哪裡出了問題才導致超重，但是，她從手術中受益是不爭的事實。在此後的至少4年裡，特雷莎維持著160磅的理想體重。

特雷莎的腳不疼了，精力變得更旺盛，也可以追上兒子了。她承認，在這幾年裡對某種食物渴求感也會悄悄回來，但它們不再像以前那樣洶湧，也更容易控制了。

“手術之前，我沒有自控力，剋制不住，”特雷莎回憶道，“而現在，如果晚餐桌上出現了炸薯條，我可能會稍微吃一點，但用不著強行剋制。我已經沒有暴飲暴食的慾望。肯定有一半需要打包。”

（本版由《環球科學》雜誌社供稿）

《光明日報》（ 2019年01月31日 14版）