尿素迴圈障礙“新文”聯播

資料庫：Pubmed

檢索詞：urea cycle disorder，urea cycle disorders

時間：2022。1。1-2022。2。15

文獻1：15年尿素迴圈障礙腦研究：回顧與展望

研究型別：綜述

2020年影響因子：3。365

Sen K， Whitehead M， Castillo Pinto C， Caldovic L， Gropman A。 Fifteen years of urea cycle disorders brain research： Looking back， looking forward。 Anal Biochem。 2022 Jan 1；636：114343。 doi： 10。1016/j。ab。2021。114343。 Epub 2021 Oct 9。 PMID： 34637785； PMCID： PMC8671367。

研究資訊摘要：

大多數尿素迴圈障礙（urea cycle disorders，UCDs）患者會出現因高氨血癥引起的腦病。後續影響包括認知功能損害、更重的腦病伴智力殘疾、痙攣型四肢癱瘓和癲癇發作等。其中認知功能損害表現為執行功能、工作記憶、注意力和精細運動的輕到中度損害。

精氨酸酶缺乏症會有類似腦癱的獨特臨床表現，獨特的運動功能異常表現提示其機制上與高氨血癥腦病不同，上運動神經元皮質脊髓束白質完整性改變是精氨酸酶缺乏時獨特的臨床表型。

引文圖2：採用彌散張量成像評價1例精氨酸酶缺乏患者的白質束。顏色表示纖維的主要方向。已觀察到精氨酸酶缺乏患者的纖維體積減少。

高氨血癥引起的中樞神經系統損傷機制尚不確定，當前理論主要集中在：1）谷氨醯胺蓄積，與腦滲透調節受損相關，和2）穀氨酸/NMDA受體啟用，導致興奮性毒性損傷和能量缺乏。病理改變與肝性腦病和缺氧缺血性腦病相似，腦白質優先受累，損傷程度取決於高氨血癥昏迷持續時間和嚴重程度。

引文圖3：穀氨酸-谷氨醯胺迴圈。穀氨酸-谷氨醯胺迴圈是指神經元和神經膠質細胞間穀氨酸和谷氨醯胺的轉化，使得在穀氨酸能神經傳遞過程中神經元將穀氨酸釋放到細胞外。神經膠質細胞穀氨酸轉運體快速清除神經元釋放的穀氨酸。星形膠質細胞是中樞神經系統（CNS）中受高血氨症影響的主要細胞，部分原因是其接近血管。急性氨暴露後星形膠質細胞發生的變化包括廣泛腫脹，導致腦水腫。該迴圈是人腦控制穀氨酸能神經傳遞的關鍵機制。

癲癇在新生兒高氨血癥昏迷中常見，Verma等在UCDs患者研究中觀察到了伴隨血氨水平升高的腦電圖改變，他認為亞臨床的癲癇發作可能是UCDs的特徵性表現。

當前UCDs高氨血癥的直接治療目標是及時清除血氨，藥物包括苯甲酸鹽、苯乙酸鹽或苯丁酸等氮清除劑或尿素迴圈代謝底物補充劑L-瓜氨酸或L-精氨酸等。肝移植能解決部分問題但不能解決所有問題，也有肝移植相關的併發症發生或死亡的問題。

多種神經影像學工具已被應用於UCDs腦功能評估及研究，包括結構性MRI、功能性MRI、磁共振波普（MRS）、13 C MRS、fNIRS、功能性MRI。其他非侵入性技術包括EEG用於識別高氨血癥期急性癲癇發作。當前神經系統相關檢查的研究結果主要用於評估疾病進展和監測腦損傷情況，相關結果在UCDs診斷上無特異性表現。

希望以上研究結果和技術能更好改善當前UCDs的臨床實踐。

文獻2：谷氨醯胺酶2敲除可降低尿素迴圈障礙小鼠模型的高氨血癥和相關致死率

研究型別：動物研究

2020年影響因子：4。982

Mao X， Chen H， Lin AZ， Kim S， Burczynski ME， Na E， Halasz G， Sleeman MW， Murphy AJ， Okamoto H， Cheng X。 Glutaminase 2 knockdown reduces hyperammonemia and associated lethality of urea cycle disorder mouse model。 J Inherit Metab Dis。 2022 Jan 6。 doi： 10。1002/jimd。12474。 Epub ahead of print。 PMID： 34988999。

研究資訊摘要：

本研究採用鳥氨酸氨甲醯轉移酶缺陷（Otcspf-ash）小鼠模型，檢測敲除一種關鍵的谷氨醯胺代謝酶谷氨醯胺酶2（GLS2，基因名稱：Gls2）或穀氨酸脫氫酶1（GLUD1，基因名稱：Glud1）能否挽救高蛋白飲食誘導的高氨血癥和其致死性。我們發現，在Otcspf-ash小鼠中，減少肝臟Gls2表達可減少高氨血癥並降低致死率，而不是Glud1。在Otcspf-ash小鼠中敲除Gls2表現出體重減輕減少和血漿谷氨醯胺濃度增加。這些資料表明，Gls2肝臟敲除可能有助於緩解尿素迴圈障礙患者的高氨血癥和其他臨床表現的風險。

文獻3：氨甲醯磷酸合成酶1缺乏症的不良臨床結局

研究型別：系列病例報告

2020年影響因子：3。786

Choi Y， Oh A， Lee Y， Kim GH， Choi JH， Yoo HW， Lee BH。 Unfavorable clinical outcomes in patients with carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency。 Clin Chim Acta。 2022 Feb 1；526：55-61。 doi： 10。1016/j。cca。2021。11。029。 Epub 2021 Dec 29。 PMID： 34973183。

研究資訊摘要

本研究納入1992年1月至2020年9月經基因證實的7例CPS1缺乏症。比較CPS1缺乏和兩種常見UCDs（即17例精氨醯琥珀酸合成酶缺乏症和24例鳥氨酸氨甲醯轉移酶缺乏症）的首次危象時血氨峰值水平、中位時間血氨峰值水平、初始血漿氨基酸水平和神經系統結局。結果共鑑定出11個CPS1變異，包括10個新變異，8個為錯義突變。6例CPS1缺陷患者為早髮型。CPS1缺乏症患者血氨峰值水平、初始穀氨酸水平和伴隨的不可逆神經損害率最高。遲髮型CPS1缺陷患者對N-氨甲醯穀氨酸治療反應好。UCDs中CPS1缺陷的臨床表現最重。考慮到錯義突變的比例高，將在未來的研究中評估N-氨甲醯穀氨酸的治療效果。

其他相關文獻：

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2。Mastrangelo M， Ricciardi G， Giordo L， Michele M， Toni D， Leuzzi V。 Stroke and stroke-like episodes in inborn errors of metabolism： Pathophysiological and clinical implications。 Mol Genet Metab。 2022 Jan；135（1）：3-14。 doi： 10。1016/j。ymgme。2021。12。014。 Epub 2021 Dec 23。 PMID： 34996714。

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審批號：202202170026