工具化合物

工具化合物

工具化合物，主要指對靶標蛋白質具有選擇性的小分子調節劑，用於在細胞、動物水平揭示靶標蛋白的作用機制和進行表型研究，廣泛應用於生命科學和醫藥研究領域。

中文名：工具化合物

外文名：Tool Compound

應用：生物、醫學、化學研究

目錄

1基本定義

2分類及用途

3 與藥物的區別

基本定義

工具化合物是具有明確生物或藥理活性的小分子，研究人員應用工具化合物，透過改變或影響蛋白、核酸等生物大分子的結構和功能，觀察和研究分子水平、細胞水平以及動物模型水平生命過程中的生理病理現象，揭示生命的規律和疾病的發生發展過程，是新藥研發中的有力工具。

高質量的工具化合物可以：1）充當生物學研究的基礎工具，加深理解靶標蛋白質的功能與機制；2）用於開展藥物作用新靶標的發現與確證研究；3）充當藥物化學合成最佳化的先導化學結構。

源於Arrowsmith等一眾科學家對於化學探針（Chemical Probe）前景的思考，工具化合物（Tool Compound）的概念最早由美國Merck的科學家Robert M。 Garbaccio等人提出，並嘗試性地將廣義的工具化合物的概念拓展至多肽、生物製劑等能夠應用於機制和表型研究的非小分子類物質。

分類及用途

工具化合物在疾病模型中能夠作為化學探針啟用或抑制特定靶標，改變其生物學功能，透過運用蛋白質組學、基因組學以及代謝組學等技術，深入研究生物系統中上、下游靶標的變化情況，確定疾病可能涉及的靶標及靶標間的關係，從而幫助研究者揭示致病機理、發現新靶標和明確工具化合物的作用機制。同時，工具化合物也可以作為苗頭化合物（Hit）被化學修飾和改造成為先導化合物，以及臨床前候選化合物。

工具化合物不僅是現代藥物機理學研究中的有力工具、為老藥新用/老藥改進提供基礎材料，還能夠在新藥及仿製藥申報過程中為其提供明確的藥效學、毒理學及藥代動力學依據，在藥物發現的研究試驗和藥證申報過程中發揮重要作用。

根據型別和具體用途，工具化合物可以分為：

小分子抑制劑等活性物質、多肽及蛋白質

探究及拓展工具化合物分子層面的作用方式及機制，不斷完善其作用資料；

發現工具化合物原有作用靶點以外的新活性；

對細胞毒性或者功能性方面的研究；

藥物吸收、給藥方式、組合藥效研究；

進行體內活性、給藥劑量和致死劑量、給藥方式，血藥濃度變化和新適應症等方面的研究；

證實結構或功能類似新化合物的作用機制以及相比陽性對照的活性優勢；

獲得新化合物與陽性對照的藥效和毒性差異；

比較兩者病理表徵變化、活性劑量、致死劑量、給藥方式、血藥引數等資料；

作為仿製藥申報研究使用材料，用於標準品製備、製劑研究、晶型研究、鹽型研究、分析方法開發、雜質研究和作為代謝降解產物標樣等；

經過衍生化、結構修飾等用於研發新藥。

藥物代謝物、氘代類化合物

研究其本身與對比化合物，用於對比藥物的血藥引數變化。

與藥物的區別

工具化合物在新藥開發過程及合成路徑中處於分子砌塊的後端，但與獲批上市的藥物仍具有明顯的區別。

藥物：作用機制可能並不明確；智慧財產權限制，可獲得性受限；具有人體生物利用度；高標準的理化性質（分子量、親脂性等）和藥學特性（穩定性、合理經濟的合成方式、明確的晶型等）。

工具化合物：明確的作用機制；具有選擇性；自由獲得（包括化合物本身及其活性資料）；具有類藥性（如生物利用度），但非必要；相比對照（針對靶標的結構相關的非活性化合物以及結構不相關的活性化合物），具有數值的明顯提升（IC50和EC50等）

學術論文：

Arrowsmith， Cheryl H et al。 “The promise and peril of chemical probes。” Nature chemical biology vol。 11，8 （2015）： 536-41。 doi：10。1038/nchembio。1867

楊財廣。 化學探針—化學生物學促進新藥發現之橋。 《CNKI》，2016

Garbaccio， Robert M， and Emma R Parmee。 “The Impact of Chemical Probes in Drug Discovery： A Pharmaceutical Industry Perspective。” Cell chemical biology vol。 23，1 （2016）： 10-17。 doi：10。1016/j。chembiol。2015。11。011