醫藥國際化原力新生之三：新制劑長箭穩中高質量發展“靶心”

醫藥國際化原力新生之三：

新制劑長箭穩中高質量發展“靶心”

原料藥出口後被生產成製劑銷往全球，幾乎看不到原料藥企業的影子。製劑就大不相同，出口到國際市場消費者直觀上就能看到。中國製劑的品牌在海外市場已實現從無到有，但被廣泛認可還需要時間積澱。”

“當初製劑國際化，一無經驗可循，二無高階人才，起步是從聘請海外專家開展內部培訓開始的；後來即便有製劑上市了，但國際市場並沒有人知道我們是誰。如今，我們的製劑產品在國際市場已初具規模。”

“完全自主研發的澤布替尼叩開美國的大門，更是實現了中國創新藥史上的突破”

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這是龍頭企業製劑出海泛起的點點浪花。

從世界最大原料藥供應國到進軍歐美規範市場銷售優質製劑，再到全面參與國際競爭與合作，中國製劑在全球化的“海洋”裡乘風破浪。2006年石藥集團的丁苯酞實現國內原創藥首次向歐美等發達國家轉讓專利；2017年華海藥業的帕羅西汀膠囊成為中國首個在美專利挑戰成功的首仿藥；2019年12月石藥集團的馬來酸左旋氨氯地平片獲美國FDA審評透過，成為中國本土企業第一個透過505（b）（2）途徑獲得美國完全批准的創新藥，而2019年11月百濟神州的澤布替尼更是重新整理了中國製劑出海新高度，成為首個在美獲批上市的中國本土自主研發抗癌新藥，實現中國原研抗癌新藥出海“零的突破”。此外，恆瑞醫藥則在高階仿製藥出口初具規模後跨入創新藥國際化層面，阿帕替尼與PD-1單抗聯合用藥等產品加速開展國際多中心臨床試驗，中國製劑逐步進階開始在高段位全球競爭中嶄露頭角。

“快特難”搶佔C位

我國醫藥國際化始於原料藥，但製劑出海才是國際化的“長箭”。以市值超過4000億的恆瑞醫藥為例，與創新並行的國際化佈局是其高質量發展的重要戰略。

作為最早參與全球競爭的國內醫藥企業之一，2011年12月16日，注射用鹽酸伊立替康成為恆瑞醫藥在美獲得的第一個ANDA品種，也在真正意義上拉開了恆瑞醫藥征戰海外市場的帷幕。在恆瑞看來，“美國市場競爭激烈，恆瑞能佔得一席之地得益於‘快、特、難’的國際化戰略定位。‘快’是產品要搶先上市；‘特’是做有特色的產品；‘難’是要具有高技術壁壘，競爭較少。如環磷醯胺當時在美國除原研藥外沒有仿製藥且技術難度高，整個團隊付出了很多心血，最終於2014年獲批進入美國市場，成為當時恆瑞製劑國際化中貢獻大額利潤的首個品種，現在已佔據了美國市場約45%的份額。

恆瑞的環磷醯胺生產過程堪稱美國FDA無菌生產操作的典範。為防止細菌產生，生產過程中員工的動作幅度都需要非常細微，操作要嚴格按照規範。一次現場檢查的時候，FDA官員在車間觀察了七八個小時，最後問工作人員，“那個人是不是真人？”。正是透過這樣的練兵，恆瑞在管理理念、產品立項、質量體系及商業化等方面均實現國際化，並與“快特難”的國際化定位協同創新。相信未來恆瑞將會有越來越多的包括白蛋白紫三醇在內的高難度製劑進入歐美日等主流市場。

而這樣的國際定位又與其持之以恆的研發創新唇齒相依。我們把時鐘撥回到1992年，那是恆瑞的創新藥佈局的開始。那年恆瑞以120萬元收購了中國醫科院藥研所開發的抗癌新藥專利。創始人孫飄揚後來回憶起一個細節：“當年公司的車是老廠長留下的一輛豐田麵包車，發動機都不轉了，但還是把錢擠出來做研發。”

數十年磨一箭，現在的恆瑞與跨國藥企在新靶點研究方面做到了並跑。“下一步要讓更多創新藥在全球上市。”恆瑞醫藥認為，全球化很重要，但堅持更難能可貴。為此，恆瑞不斷在加大研發投入，2019年恆瑞累計研發投入38。96億元，研發投入佔銷售收入的比重達到16。73%。今年4月，恆瑞醫藥與韓國CG公司達成協議，以8775萬美元交易總額將PD-1單克隆抗體卡瑞利珠專案許可給CG公司，同時獲得CG公司的銷售分成，其國際化戰略再落一子。

從技術轉讓到產品叢集出海

近年來，我國製劑以低端仿製藥申報為主的藥品註冊申報格局正逐漸被不斷湧現的創新藥打破，反映在製劑國際化方面我們可以從中國藥企近10年獲美國FDA批准的ANDA數量看到：從2010年在美一年獲得15個ANDA文號，到2019年猛增至近163個文號，這是中國製劑逐步走進規範市場的又一重要指標。

備註：

1。 ANDA獲批數量按照不同規格申請/批准號進行統計；

2。 Gland 2018-2019 和Epic 2017-2019 ANDA獲批資料計入本次統計；

3。 “暫時性批准（Tentative）”按暫時性批准日期計算，不重複統計。

資料來源：

Newport Premium， a Cortellis Solution

而從藥物臨床試驗登記平臺的資料來看，截止2019年12月底，藥物臨床試驗平臺中的臨床試驗共有150個國際多中心試驗，同比增長20%。其中Ⅲ期試驗89個，佔比59。3%。

“石藥目前有8個產品在國外開展臨床試驗，恩必普與抗體藥物偶聯物ADC（DP303c）等5個產品在美國獲得孤兒藥資格，並展開新藥臨床試驗。”石藥集團介紹，正是在“在創新中求生存”這一理念的指導下石藥實現著從原料藥向製劑轉型的企業發展目標。2006年-2007年，恩必普軟膠囊在歐美及韓國市場的專利使用權轉讓給美韓兩國的知名公司，這在當時具有劃時代意義。目前鹽酸二甲雙胍片等19個品種獲ANDA批件並在美實現銷售，臨床前研究和臨床研究能力等創新能力與國際接軌。

這些年，石藥集團建立了中美兩地協同開放式研發體系，在美國加利福尼亞、新澤西等地設立4個研發中心和臨床中心，國內在北京、上海、蘇州等地建立多個研發中心。重點圍繞口服緩控釋、長效注射劑、氣霧劑技術平臺，奈米藥物、特殊製劑和成果轉化平臺等五大技術平臺聚焦新靶點、新技術。其自主研發的脂質體靶向技術、蛋白質定點修飾技術成果已實現歐美市場的轉讓。“在保持維生素系列產品市場份額全球第一的同時，製劑將是其業績增長的核心驅動力，要站上國際舞臺就得在創新藥及具有高技術壁壘的首仿藥領域下功夫。”據石藥集團介紹，2019年石藥集團的創新藥銷售額已佔到近六成，而原料藥佔比則逐年下降，目前僅佔13%。

透過“ANDA+高階製劑海外合作授權+創新藥”石藥走出了自己的特色。而作為恆生指數編制50年來的第一隻醫藥股，石藥實現了“紅籌+A”融資格局新紀元。實際上，中國創新藥的海外權益轉讓還遠不止於此，如正大天晴與強生、康方生物與默沙東、信達生物與禮來的專案都是可圈可點。2018年恆瑞醫藥將具有自主智慧財產權的JAK1抑制劑專案有償許可給Arcutis，獲得共2。23億美元的首付款和里程碑款，外加銷售提成。

梳理產業發展的經緯線，我國一批頭部製劑企業以透過歐美認證的製劑出口為突破口，強化國產製劑的全球化銷售，為最終實現創新藥全球化銷售的美好未來積累經驗。科睿唯安Cortellis競爭情報資料庫顯示，按藥企總部所在國家統計，目前從臨床前研究到上市的微粒和脂質體專案數量，中國已位居全球第二，僅次於美國；臨床前研究到上市的納米制劑專案數量，中國位居全球第四（資料時間：2020年04月）。中國製劑行業在領軍企業的帶領下加速國際化佈局。

挑戰專利開闢新賽道

在全球醫藥市場日益激烈的競爭格局中，製劑國際化策略至關重要。

從默默無聞的小作坊到中國首家透過美國FDA認證、首家獲得美國藥品製劑文號、首家在美大規模上市藥品的華海藥業在製劑國際化方面率先選擇了透過挑戰原研專利的策略，並結合了其產業鏈優勢把高階製劑推向美國。

從策略上講，專利佈局逐步取代傳統經濟規模競爭，已成為國與國間、企業間較量的新賽場。儘管專利挑戰的高壁壘和智慧財產權的複雜性共同決定了挑戰結果的難度係數。透過對近10年來以華海、恆瑞醫藥、正大天晴、東陽光為代表的中國醫藥企業提出的專利無效案判決結果來看，其專利無效的成功率超過50%。在專利攻防戰中，中國企業紛紛主動發起專利挑戰，對我國醫藥產業發展有深遠影響。一方面透過挑戰原研專利的辦法可快速切入市場；另一方面，對於正在向原研專利藥攻堅的中國企業而言，也是在警醒他們要進行前瞻性的專利佈局以應對未來的挑戰。

當年轟轟烈烈的託法替尼的專利挑戰吸引了業內無數目光。2019年東陽光的芬戈利莫德膠囊（0。5mg）、宣泰藥業的泊沙康唑腸溶片（100mg）及復星旗下Gland pharma的甲磺酸齊拉西酮注射液（20mg/L）三個產品在美國首仿獲批且都為複雜製劑，這些代表性企業向世界展示了其強大的研發實力和進軍國際市場的信心。而華海也正是透過帕羅西汀膠囊的專利挑戰建立起較強的專利挑戰團隊，從專利研究規避、仿製藥開發到專利訴訟等方面建立專利挑戰體系。這種體系的構建為採取此路徑的企業在參與國際市場競爭中提供了利器。

基於此，華海順利實現了製劑的海外規模銷售，2018年全美仿製藥前十大仿製藥快速增長公司中，其下屬美國銷售公司以處方量年增長率56%位列第一，同時進入當年美國仿製藥銷售額增幅前十強。

2019年美國FDA共批准了1014個仿製藥，包括暫時性批准，110個複雜的仿製藥，107個首仿藥。其中中國企業佔了86個，包括13個暫時性批准，佔比15%，說明齊魯、復星、人福、海正等以國際化見長的中國製藥軍團進軍國際市場的水平進一步提高。

“原料+製劑”一體化優勢

隨著國內仿製藥帶量採購的推進，創新和國際化已經成為企業擺脫國內招標降價影響的利器，越來越多的企業將目光投向歐美日等嚴格法規市場，開始開展中美、中歐雙報佈局。截至2019年底，我國製藥企業獲美國ANDA文號的有300多個，實現商業化銷售的產品約100個；已有300多個製劑場地透過歐盟GMP認證。

這其中，中國良好的原料藥生產基礎為向下遊製劑轉型提供了堅實的基礎。“由原料藥起家主營製劑的企業多有對應的原料藥，但從原料藥到成藥的轉型，最主要的挑戰是成藥的研發和市場開拓。”京新藥業相關負責人直言，國際競爭越激烈越需有原料藥做基礎配套。京新藥業心腦血管領域的瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀；精神神經領域的舍曲林、左乙拉西坦等重點製劑品種都是原料與製劑一體化下淬鍊出來的競爭力。這家以主營喹諾酮類原料藥的京新與當年華海面臨相似處境，2010年前後因環保壓力驟增而面臨挑戰。“那一年開始因橫跨兩個縣城的原料藥廠需整體搬遷，而新園區限產造成原料藥難以形成規模效益，當時有兩三年時間製劑掙2元就得補貼原料藥板塊1元。即便如此，京新毅然決然勒緊腰帶堅持加大製劑開發力度，2008年新一代他汀京必舒新首次出口英國，憑藉供應鏈一體化優勢快速在英國站穩腳跟並向歐洲國家拓展。”京新藥業介紹到，2013年其製劑銷售規模首次超過原料藥。

新昌江畔，京新藥業橙色外牆的202車間與一排排灰白基調的廠房相比格外惹眼。這是他們的第一個成品藥車間，也是其當年轉型升級開端的歷史見證。如今京新藥業除了加固傳統的“原料+製劑”的優勢外，還沿著全球研發產業鏈一體化的思路在美國等地建立了給藥技術平臺，為後續豐富的高階緩控釋產品線賦能，進而推動自身創新藥產品產業鏈的整體升級。

專注於創新藥研發和生產市場稀缺的高難度原料藥和製劑的博瑞醫藥也在走相似的路。2018 年其卡泊芬淨等主要銷售產品收入佔比超過50%。這類企業不斷獲得美國ANDA和歐盟認證，不僅為未來海外收入增加奠定了基礎，同時仿製藥的海外獲批也有利於轉報國內提升國內競爭力。

產業覺醒的特殊使命

這些規模較大、較為成熟的企業代表著中國製劑向上的力量。

值得思考的是，中國醫藥創新從跟仿到仿創再到原創，我國一批具備原創價值或具備一定技術創新的新藥開始進行國際市場佈局。但目前這些產品的銷售主要來自國內市場。國際市場方面，美國批准的ANDA中國企業佔比達10%，新藥申報卻少有中國企業影子。科睿唯安的資料顯示，中國自有品牌製劑（不含CMO/OEM）海外上市清單中，越南、美國、拉脫維亞、孟加拉國等前五個市場上市的製劑數量佔到64。5%（資料時間：2019年12月）。除美國外，多數在一帶一路沿線國家。進一步擴大中國製劑在規範市場的體量是中國製劑出海的新目標。

慶幸的是，中國醫藥產業有兩個基本面正在發生積極改變：

首先，產業集中度進一步提升。2010年啟動新版GMP認證，不少落後企業被淘汰出局。縱觀西方產業史的發展與變遷，美國醫藥產業在19世紀末企業數量曾有3000多家，經過數十年的產業結構最佳化最終剩下幾百家。隨著一致性評價的推進，仿製藥低端重複的格局正在重塑，而適者生存靠的是創新。隨著產業集中度的提升，龍頭企業創新資源加速匯聚。

國家藥監局南方醫藥經濟研究所的資料顯示，2009年我國製藥企業銷售收入在80億元以上的有6家，其中4家跨越百億大關。然而當時製藥百強企業門檻為8。91億元，42%的百強企業在10-20億元規模之間。到2017年我國製藥百強門檻增加到17。2億元，銷售收入超過200億的企業有6家。這6家企業市場集中度達到16%，規模在100-200億元的企業市場集中度達到11。7%，龍頭企業投入研發創新的資源在不斷集結。

其次，創新能力明顯加強。從近5年研發申報情況來看，自藥審改革以來，1類新藥申報率節節攀升，到2018年已在新藥申報中佔比65。7%，新藥報產率達14。9%。恆瑞醫藥、正大天晴、齊魯製藥、復星醫藥等龍頭企業創新力提速。麥肯錫最新統計資料顯示，到2018年，中國“上市研發前的產品數量佔全世界的比例”與“上市後的新藥數佔全世界的比例”分別為7。8%與4。6%。日本、英國、德國、瑞士“上市研發前的產品數量佔全世界的比例”分別為6。9%、7。4%、4。9%、6。2%，這意味著中國的醫藥研發躍升至第二梯隊。

中國醫藥研發的進步，一方面得益於政策的密集出臺，地方支援和共享平臺的建設，尤其是國家不斷在引導產業向創新轉型升級；另一方面得益於資本的大量湧入。這股創新熱流中，除了我們熟悉的規模較大、較成熟的企業，還有一股新興力量不可忽視。在政策的連續性、科學性、合規性的大環境利好下，醫藥海歸回國創業潮方興未艾，瞄準原創新藥的中小型初創企業滿弓離弦。

事實上，美國製藥工業在20世紀早期並不強大，第一次世界大戰對其醫藥產業帶來決定性影響，大量德國藥品被給予專利並在美國經許可生產，禮來、默克等企業快速成長。20世紀末，日韓兩國的製藥工業能快速在全球崛起，其路徑也大抵如此，那時日韓兩國透過在美設立200多家獨立研發機構，成功利用外部資源增強了自身的自主創新能力。

目前的中國正發生著相似的蛻變，對標國際一流成為新時代中國藥企的新靶標。2008年國家啟動“重大新藥創制”專項以來，創新藥發展迎來黃金十年，尤其2015年我國在藥品審評審批領域進行大刀闊斧的改革，MAH制度、臨床試驗默許制等，包括加入ICH，這不僅反映了法規在實踐中不斷升級、完善，也映射出企業在與時俱進地不斷升級產品定位與產業共舞。十年苦練內功，國家藥品監督管理局藥品審評中心釋出的2018年度藥品審評報告顯示，報告期全年藥審中心受理一類創新藥註冊申請共264個品種，其中IND就有239個品種。創新的火花已在中國大地上迸發。

總的來看，我國製劑國際化近年迎來了高速增長，在該領域佈局的本土企業已有400多家。但我們也需清醒地認識到，2019年我國西藥製劑進出口額為240億美元，同比增長40。2%；其中出口額為41。1億美元，同比增長0。23%；進口額為199。1億美元，同比增長52。8%，貿易逆差進一步拉大，這對外貿高質量發展來說是挑戰，但更是機遇。從全球醫藥工業發展趨勢看，創新能力是各國醫藥工業發展的最大動力。國家積極引導企業提高創新質量，中國製劑定能擦亮品牌，創新行走世界。

下期預告

醫藥國際化原力新生之四：“兩端”相守，傳統外貿業繪就“微笑曲線”

往期回顧

醫藥國際化原力新生之一：創新突圍，破解“成長的煩惱”

醫藥國際化原力新生之二：“專、精、特”原料藥點亮高附加值

報名獲取《中國醫藥產業國際化藍皮書（2020年版）》釋出會參與資格，並有機會獲得報告原文！https：//jinshuju。net/f/esaNBC

《醫藥國際化原力新生》將被收錄至即將釋出的《中國醫藥產業國際化藍皮書（2020年版）》

《中國醫藥產業國際化藍皮書（2020年版）》

2019年，中國醫藥保健品進出口總額1456。91億美元，同比大幅增長26。85%，再創歷史新高，中國醫藥產業國際化邁上新臺階。從中間體、原料藥，到特色原料藥、製劑出口，再到自主研發創新藥成功在海外上市，中國製藥企業持續數年的轉型升級促使中國醫藥健康產品具備更強的國際競爭力。此外，產業的國際化不僅體現在貿易端，還體現在監管政策與國際接軌，研發標準國際化、質量合規國際化、交易合作國際化等諸多方面，中國製藥企業全方位、多層次參與國際醫藥分工與合作，在全球醫藥產業活動中扮演更加重要的角色。

致力於推動中國醫藥產業國際化發展的中國醫藥保健品進出口商會與全球領先的專業資訊服務提供商科睿唯安聯袂打造了中國醫藥產業國際化縱覽《中國醫藥產業國際化藍皮書（2020年版）》，該報告從中國醫藥產業國際化的各要素進行總結和分析，全力呈現中國醫藥產業國際化發展全景。

敬請期待！