CD73靶點研發“輪盤賭”， 一場實力與運氣的較量

圖片來源@視覺中國

文｜氨基觀察

有一種殘忍的遊戲叫做俄羅斯輪盤賭。

它的玩法很簡單，只需要一把左輪手槍，然後在手槍的六個彈槽中裝入一顆或多顆子彈，任意旋轉轉輪後，賭徒們將對準自己的頭扣動扳機。

賭局結束，有倒黴蛋被“爆頭”撒手人寰，也有幸運兒會賺得盆滿缽滿。

這種危險又誘人的遊戲，在現實生活中並不多見，但在創新藥研發領域卻是屢見不鮮，因為創新藥研發本就是一場運氣和實力的雙重較量。

這不，在CD73靶點研發領域，一場俄羅斯賭盤遊戲已然開啟。

作為腫瘤微環境的重要開關之一，CD73能夠調控ATP-腺苷通路，恢復免疫細胞的免疫能力。也正因此，海外藥企紛紛站上CD73的賭桌。

不過，既然是賭，總有輸贏。隨著這些藥企的臨床逐漸推進，臨床資料將直接左右他們能否進入下一輪關卡。

回到國內，包括天境生物、康方生物、普米斯在內的多個玩家，也透過改良式創新的方式下注CD73賭局。

那麼，在CD73賭桌上，誰會成為幸運兒呢？

01 被寄予厚望的腫瘤微環境“遙控器”

雖然尚未成藥，但醫學界廣泛認為，阻斷CD73通路是一種合乎邏輯的抗癌治療策略。

這要從其機制說起。在人體內，CD73很重要的一個作用，是催化AMP（單磷酸腺苷）生成ADO（腺苷）。而ADO又會和腺苷受體A2A和A2B結合，抑制CD4+T細胞、NK細胞等多種免疫細胞的活性。

狡猾的腫瘤細胞正是利用了這一特點，上調自身CD73表達，增加腺苷的生成，來增強免疫逃逸。

因此，抑制CD73酶活性以減少腺苷生成，看上去是一個增強免疫細胞免疫反應可行方法。

雖然因為不利的靶結合位點等原因，CD73抗體單藥表現出較弱的臨床活性，卻沒有妨礙藥企的研發熱情。

原因在於，CD73與許多其它蛋白質一起在腫瘤微環境中過度表達，並且 CD73 抑制劑與靶向這些蛋白質的抗腫瘤劑的組合，可能是協同作用的。例如，CD73便有可能是PD-1的黃金搭檔。

PD-1開啟了免疫治療的新時代，這是人盡皆知的故事。但硬幣的另一面是，PD-1單藥響應率較低，大約只有20%的患者適用。因此，從TIGIT到LAG-3，尋找PD-1黃金搭檔，提高免疫治療響應率的工作從未停止。

在這一背景下，CD73抑制劑的研發熱情空前高漲。包括百時美施貴寶、禮來、阿斯利康、吉利德在內的不少大藥企，其管線中都有著CD73抑制劑的身影。

其中，“帶頭大哥”非阿斯利康莫屬。在2021年ESMO大會上，阿斯利康CD73的2 期臨床試驗結果顯示，對於NSCLC患者而言PD-L1單藥客觀緩解率18%，而CD73單抗Oleclumab聯合PD-L1單抗客觀緩解率30%。

在聯合療法效果實現翻倍的情況下，CD73+PD-L1安全性與PD-L1單藥相似，這無疑給了CD73研發企業們更大信心。也正是憑藉這一資料，阿斯利康在今年推進CD73單抗的三期臨床研究工作。

某種程度上來說，也是這些帶頭大哥們進展順利，進一步推動了CD73抑制劑的研發熱潮。

01 

不過，火熱歸火熱，CD73抑制劑研發現狀是：革命尚未成功，同志還需努力。

進行CD73抑制劑研發的國際大藥企，不少都吃了癟，不是暫停臨床試驗就是調轉臨床研究方向。

比如說藝高人膽大的吉利德，此前開展了CD73/TGF-β雙抗的研發。但目前，吉利德已經停止CD73/TGF-β雙抗臨床，轉向CD73小分子抑制劑的開發。

碰壁的還有百時美施貴寶。2021年一季度，百時美施貴寶將CD73單抗BMS-986179從臨床活躍管線中移除。

大藥廠們接連調整方向也不奇怪，新藥研發總是充滿不確定性，療效或安全性往往是問題所在，CD73抑制劑也是如此。

療效方面，正如上文所說，由於不利的靶結合位點和酶抑制機制等眾多原因導致，CD73抑制劑要想做出效果需要兩把刷子；與此同時，CD73在各種組織中的多種細胞型別上普遍表達，因此還要平衡毒副作用問題。

百時美施貴寶終止研發的原因，便是因為沒有找到平衡之道。其CD73單抗BMS-986179在單藥存在毒副作用較大的情況下，調整臨床策略轉向聯合療法。但聯合療法也沒能解決這一問題，不得不放棄賭局。

時至今日，即便是CD73抗體藥物研發帶頭大哥阿斯利康也未上岸。

雖然公司此前公佈的2期臨床資料驚豔，但阿斯利康在今年8月公佈的一項名為HUDSON的傘式臨床試驗資料顯示，其CD73抑制劑似乎遭遇挑戰。

這項實驗評估了阿斯利康的PD-L1與幾種不同藥物聯用治療非小細胞肺癌的效果，其中包括CD73與PD-L1的聯合療法。

結果顯示，CD73聯用PD-L1沒能對接受PD-L1治療並出現進展的患者，展現更好的療效優勢。

雖然在這項臨床試驗並非“金標準”的大樣本隨機雙盲實驗，並不能因此就給其CD73抑制劑判“死刑”，但其背後透露出來的危險訊號仍然值得關注。

被寄予厚望的腫瘤微環境“遙控器”

未來，任何一家企業在CD73研發領域遭遇失敗，我們都不用感到奇怪。

一方面，這一訊號通路機制仍然不夠明確。雖然抑制CD73能夠抑制大部分腫瘤的生長，但對另一些癌症來說可能並非如此。一些研究已經表明，高 CD73 表達與乳腺癌患者的預後無關，甚至高CD73表達與胃癌或直腸腺癌患者的良好預後相關。

另一方面，藥企們研發的分子也可能存在Bug。例如，阿斯利康的CD73單抗存在一個明顯的問題：“鉤子效應”。鉤子效應指的是：

藥物會在某個濃度下達到最大效果，後續藥量繼續增高藥效反而會下跌。這是因為阿斯利康CD73單抗Oleclumab的結合位點結構所導致。

CD73單抗研發對於抗體抗原的比例要求極為苛刻，一旦抗原抗體比例不合適，便會產生鉤子效應。對於國內企業來說，這是挑戰，但也是機會。目前，國內藥企也在不斷朝著改進方向前進。

例如天境生物、普米斯生物都採用了差異化的CD73結構設計避免“鉤子效應”。

拿天境生物來說，其CD73單抗與CD73二聚體的C端結構域單價結合，從而完全抑制CD73的酶活性，不引起鉤子效應。

還有藥企希望透過開發雙抗的方式解決這一問題。例如，康方生物研發了PD-1/CD73雙抗，這種結構既能夠完全抑制CD73的酶活性，又能阻斷PD-1介導的免疫細胞抑制，起到一箭雙鵰的作用。

無論國內藥企對CD73抑制劑的改進結果如何，國內創新藥行業的進步都是肉眼可見的。

在這個過程中，藥企們可能會失敗。隨著國內藥企持續推進CD73抑制劑的研發，也必不可免接受後期臨床資料的考驗。

但不管怎麼說，受挫是藥企的必經之路。也只有經過淬火歷練，中國創新藥企才能成為真正具備創新能力的創新藥企。