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靶向藥物和化療怎麼用才能預防靶向藥物耐藥?

  • 由 癌度船長 發表于 武術
  • 2022-05-31
簡介區別是最開始用的是哪一種藥物,只要是最開始就使用了培美曲塞,不管是透過易瑞沙和培美曲塞聯合治療,還是兩者藥物交替穿插治療,都可以延緩對易瑞沙耐藥突變的產生,治療效果才能最好

怎麼打靶向藥

靶向藥物和化療怎麼用才能預防靶向藥物耐藥?

背景知識

非小細胞肺癌是肺癌比較常見的一種亞型,如果存在EGFR基因突變,則可以使用靶向藥物易瑞沙、特羅凱,以及最近上線的第三代靶向藥物泰瑞沙。但問題是這些靶向藥物很快就耐藥了,多數的有效時間是1年,然後就是做檢測基因,如果基因給不出後續治療方案,那就打化療。

如何延緩靶向藥物的有效時間是患者和家屬迫切關切的問題,也是不能迴避的問題。

很多時候我們不想回憶化療的那種經歷,而靶向藥物卻可以讓病人如正常人一樣生活,也正是因為如此,我們才需要未雨綢繆,讓好日子一直可以維持下去。

之前有研究報道,隨機的III期臨床研究,化療聯合易瑞沙並不比單獨使用易瑞沙好,但這個臨床試驗的病人是沒有經過選擇的。

最近的研究表明EGFR突變陽性的病人,化療和EGFR靶向藥物聯合是有益處的,尤其是在這兩種治療措施不是同時使用的情況下。

化療這個全身治療手段不會區別哪些是耐藥的癌細胞,所以可能會在耐藥的癌細胞數量比較少的時候將其清除掉。而如果影像學檢查到腫瘤病灶變大了,那個時候耐藥的癌細胞比例已經很多了,再期待透過間隔化療吃回去之前的靶向藥物難度就非常大了。

這是一個非常簡單的邏輯,當然究竟如何用藥,使用順序如何?

目前還沒有具體的定論,今天我給大家分析一篇最新的文獻,是透過體外和體內的研究,易瑞沙和化療藥物培美曲塞聯合,以阻止對易瑞沙耐藥的T790M和MET擴增的產生,我們一起看看這裡的資料和結果。

體外試驗研究結果

研究使用的細胞是PC9癌細胞和HCC827癌細胞,這些癌細胞存在EGFR基因的19號外顯子缺失突變。易瑞沙對這兩種細胞的抑制能力差不多,但是由於HCC827細胞的TS表達很高,這使得培美曲塞對這個癌細胞系的抑制能力不好,需要10倍以上的藥物才可以。

我們透過藥物單獨使用或者聯合使用,看看易瑞沙和培美曲塞聯合是否有效果。

單獨使用易瑞沙,66%的PC癌細胞凋亡,76%的HCC827癌細胞凋亡。

單獨使用培美曲塞的效果較差,只在兩種癌細胞中導致25%的凋亡效率。

易瑞沙和培美曲塞聯合,會導致87%的PC癌細胞凋亡,96%的HCC827癌細胞凋亡。確實是兩種藥物組合起來,有更好的效果。

易瑞沙和培美曲塞究竟如何用才能最好呢?是相互交替使用,還是先只用一種藥物治療,一段時間後再使用另外一種藥物?

這種體外的試驗研究當然可以變著花樣去做。如下圖所示,當同時使用易瑞沙和培美曲塞治療,間隔著穿插使用易瑞沙單藥治療的時候,效果是最好的。

靶向藥物和化療怎麼用才能預防靶向藥物耐藥?

上圖中D是第一週使用易瑞沙和培美曲塞聯合,第二週單獨易瑞沙,這個用藥方式在細胞系的效果最好。其次是先用易瑞沙,後面穿插易瑞沙和培美曲塞聯合用藥。

比較讓人費解的是C和E,都是易瑞沙和培美曲塞交叉著使用,只是先用哪個藥物的差別,對癌細胞的抑制效果相差就很大。只有先使用培美曲塞效果才好,如果先使用易瑞沙,然後易瑞沙和培美曲塞交替使用,則不能延緩耐藥的產生,當然這比A組單獨易瑞沙一口氣用到頭還是要好一些。

體內試驗研究結果

鑑於體外試驗的不可控性,研究者使用老鼠模型做了體內試驗。

將PC這個癌細胞系轉移至老鼠模型中,重複體外試驗的用藥組合和用藥順序,以及相應的治療,結果如下圖所示。

靶向藥物和化療怎麼用才能預防靶向藥物耐藥?

1組,只使用易瑞沙進行治療,對腫瘤生長的抑制效果是10周時間。對應的腫瘤病灶後面也是最大的。

2組,第一週使用易瑞沙治療,下一週使用培美曲塞治療,如此間隔地每週穿插單獨使用培美曲塞。這種藥物組合不能延緩腫瘤的耐藥基因突變的產生,8周的時候腫瘤開始增大。

3組,第一週使用易瑞沙聯合培美曲塞治療,每間隔一週使用易瑞沙單藥治療。第18周的時候,該組治療的小鼠腫瘤病灶都消失了,效果最好。

4組,第一週使用培美曲塞治療,下一週使用易瑞沙治療。該組的治療效果也是非常不錯。

第2組和第4組的區別是什麼呢?

區別是最開始用的是哪一種藥物,只要是最開始就使用了培美曲塞,不管是透過易瑞沙和培美曲塞聯合治療,還是兩者藥物交替穿插治療,都可以延緩對易瑞沙耐藥突變的產生,治療效果才能最好。

結語

上面這篇文獻是非常前沿性的研究,也確實比較枯燥和專業,但這個結果可能對後面臨床試驗研究具有啟示。雖然這種動物試驗不能直接用到人身上,但是我們很多的藥物和研究最開始都來自動物試驗。

最關鍵的是,即便是兩種藥物,完全一樣的藥物,哪怕是使用的順序不同效果也會差別很大。

好像培美曲塞首先使用才能延緩耐藥突變的產生。但細心的您可能會注意到了,相比單獨使用易瑞沙,也就是一直吃易瑞沙。只要是將易瑞沙和培美曲塞穿插起來用,不管是聯合還是某一個時間只用一種藥物,都比單獨只使用易瑞沙效果好。

之前寫過一篇文章,《

肺癌“治癒”的可能性?從靶向藥物治療間隔化療所想

》,這是一項II期臨床研究,是先使用2-3個月的靶向藥物,然後再次間隔化療2-3個療效,再次使用靶向藥物,效果很明顯。但如果和今天的這個文章對比,這種用藥組合還不是最好的。

我們情願相信這篇研究的結果可以在人體的臨床研究中重現,那樣透過先使用一次化療,間隔靶向藥物穿刺,有望可以給患者最長的生存獲益。您或者說,化療很受罪,不能一直打。但總會有辦法,或者最後是這種可能性,先2個療程,然後2個月的靶向藥物,然後間隔穿插等等。

我們期待後面有更詳實的研究資料分享給大家,助力大家走好抗癌的每一步。

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