您現在的位置是：首頁 > 武術

加速崛起的黃金賽道，CGT如何續寫生命科學領域下一個十年

由黃生借書說122 發表于武術
2023-01-11

簡介圖：全球基因治療CDMO市場規模預測圖：2020年全球基因治療CDMO市場份額（億美元），來源：藥明康德公開資料二、基因編輯療法（一）基因編輯技術的概念1、什麼是基因編輯技術基因編輯是一種新興的能夠較為精確的對生物體基因組特定目標基因進行修

靶點靶位一樣嗎

導語：

近年來，細胞與基因治療行業（CGT）成為繼小分子和抗體藥物之後當前最受關注的生物科技領域之一，被稱其為生命科學領域下一個十年的黃金賽道。CGT藥物作為一種新興的成藥形式有著諸多優勢，主要表現為療效持久，單次治療、長期獲益。以精準醫療為核心投資理念的松禾資本已經完成了多家CGT企業的投資，如博雅輯因、恆瑞源正、源興基因、廣州賽雋、慧心醫谷、華大吉諾因和禾沐基因等。本行業報告為松禾醫健團隊對於CGT領域的行業動態、技術發展、競爭格局及投資機會的總結，旨在推動CGT領域的行業發展，深化創新技術交流合作，為本領域的科學家、企業家和投資家提供借鑑與參考。同時，松禾醫健團隊對被投企業提供的無私幫助深表感謝。

一、CGT行業概覽及產業圖譜

（一）基本概念

1、細胞治療與基因治療

基因治療是指將外基因治療是指透過基因新增、基因修飾、基因沉默等方式修飾個體基因的表達或修復異常基因達到治癒疾病目的的療法。

細胞治療是指採用生物工程的方法獲取具有特定功能的細胞並透過體外擴增、特殊培養等處理後使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞等功能從而達到治療某種疾病的目的。

根據治療途徑CGT可分為體內基因治療和體外基因治療。其中體內基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒或非病毒載體直接遞送到患者體內；體外基因治療則指將患者的細胞在體外進行遺傳修飾後回輸。

CGT藥物主要包括：1、攜帶特定基因的基因治療載體（如病毒）產品；2、基因修飾的人類細胞（如CAR-T、CAR-NK）產品；3、經過或未經基因修飾的、具有特定功能的溶瘤病毒產品。CGT最初主要應用於遺傳性疾病治療，逐步廣泛應用於惡性腫瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫性疾病。

（二）CGT產業鏈圖譜

此前受到第一代基因編輯技術ZFN專利壟斷的限制，整個基因編輯行業的發展停滯了多年，隨著新一代基因編輯技術（TALEN和CRISPR）的出現，行業的發展速度得到大幅提升。CRISPR的技術的開發使得基因編輯變得簡單、高效、便宜，契合了市場的需求。此外病毒載體在製備工藝上的進步使得載體純度和效力得到大幅提升，目前的病毒載體具備複製可控性、低細胞毒性、基因片段大小可調節性、癌變風險低等特性。

CGT產業鏈上游主要是裝置，試劑以及細胞株和模式動物等供應商包括Thermo Fisher， Sartorius等龍頭企業。下游研發端則主要是初創型研發企業如Bluebird、Uniqure等企業且有自研技術平臺和專利開發目的其因以及載體等。生產端除部分研發企業自建產能外 CDMC如Lonza、Catalent和藥明康德等企業構成產能的主要部分。

圖：CGT產業鏈

（三）中國CGT治療主要法規

中國在CGT基礎研究和臨床試驗方面開展相對較早，但是，CGT監管政策法規相對滯後，內容相對簡單。對CGT研究開發的多個環節所涉及的具體問題沒有詳細說明和規定，法規約束性不強，審批相對寬鬆。例如在2003年批准上市的“今有生”，臨床試驗受試者僅有100餘例，沒有標準的Ⅲ期臨床試驗。2018年，受震驚全球的“世界首例基因編輯嬰兒事件”的影響，中國開始加強生物安全、基因技術和生物醫學等領域的立法。

資訊來源：公開資料

（四）CGT市場概覽

1、投融資情況

CGT能夠克服傳統小分子和大分子抗體藥物在蛋白質水平進行調控的侷限性，可在分子層面透過基因表達、沉默或者體外改造的手段來實現現有療法升級（如CAR-T治療急性淋巴細胞白血病）或“無藥可醫”疾病的治療（如對於罕見病的治療龐大需求），從原理上來說CGT屬於新一代療法。

隨著技術的逐漸成熟，前期Kite、諾華等先行企業佈局的CAR-T、基因治療藥物取得優異的臨床效果，並於2017年起相繼獲批上市，展示出龐大的市場潛力和示範效應，也使得行業融資不斷升溫，風險投資、私募投資、IPO十分活躍。在技術、資本和政策的驅動下，全球基因治療行業快速升溫，大量其因治療藥物研發進入臨床階段，並自2015年起呈現爆發式增長。

圖：細胞和基因治療行業投融資情況（億美元）

圖：細胞和基因治療領域交易情況

資訊來源：和元生物招股說明書，太平洋證券研究院

2、藥物市場規模

從2016年到2020年，全球CGT藥物市場規模從5，040萬美元增長到20。8億美元，根據Frost&Sullivan預測，預計到2025年將達到305。4億美元。

圖：基因和細胞療法藥物市場規模預測（億美元）

圖：2024年全球預測銷售額TOP10藥物（百萬美元）

（五）CGT治療產品

1、治療產品

截至目前FDA和EMA共批准4款針對遺傳性罕見病的在售CGT藥物，而在惡性腫瘤領域內的產品以CAR-T為主。截至2021年4月，美國FDA已批准的在售CGT藥物有8個，其中5個CAR-T，2個病毒載體療法，1個溶瘤病毒療法。歐洲藥品管理局已批准的在售基因治療藥物有9個其中3個是CAR-T療法。截至2021年7月，我國批准上市的CGT藥物：上海三維的重組人5型腺病毒注射液（安科瑞）、深圳賽百諾的重組人 p53基因腺病毒顆粒（今又生）、復星凱特的CD19 CAR-T產品（基利侖賽注射液）和藥明巨諾的CD19 CAR-T產品（瑞基奧侖賽注射液）。

圖：FDA已批准的在售基因治療製品

2、產品臨床佈局

現有的臨床治療佈局主要還是集中在腫瘤領域，而針對系統疾病等領域也有所佈局；根據ASGCT資料統計，截至2021年10月，已有1890項 CGT在研專案（從臨床前到註冊前），其中約72%（1353項）處於臨床前階段、14%（264項）處於臨床I期、13%（239項）處於臨床II期、2%（29項）處於臨床III期、5項處於即將註冊階段。

按CGT在研專案所屬適應症（存在交叉），全球超過50%在研專案針對腫瘤，罕見病（包括腫瘤類，約佔49%）相關專案次之，其他（不屬於腫瘤或罕見病）專案則有356項。

圖：CGT在研專案數（截至2021年10月）

圖：CGT在研專案按適應症分類（有交叉）

資料來源：ASGCT、clinical trail

全球在研CGT專案中約68%為基因修飾細胞療法，其中CAR-T療法佔比達到49%、TCR-T佔比12%；98%的CAR-T療法適應症為腫瘤。從腫瘤適應症相關靶點來看，CD19和BCMA為CAR-T療法常見靶點，因此是針對腫瘤在研專案最多的兩大靶點。

罕見病適應症中，有445項針對非腫瘤適應症，其中專案數較多的主要是色素性視網膜炎（27項）、肌萎縮性（脊髓）側索硬化（22項） A型血友病（22項）、鐮狀細胞貧血（19項）和杜氏進行性肌營養不良（16項）。非腫瘤罕見病主要是以AAV載體為主的基因治療。

圖：CGT在研非腫瘤罕見病適應症分類

圖：CGT在研非腫瘤罕見病適應症臨床後期專案

（六）CGT CRO和CDMO行業規模

1、CRO

基於基因治療行業發展環境不同，國內外的基因治療CDMO公司的發展程度也不同。總體來說歐美髮達地區的基因治療CDMO行業發展相對更為成熟，市場規模更大，行業格局更為成型：國內的基因治療CDMO行業處於發展初期。

根據和元生物招股說明書，2016年至2020年，全球基因治療CRO市場規模從4。0億美元增長至7。1億美元。隨著基因治療行業的快速發展。未來全球基因治療CRO市場規模將持續穩步增長，預計於2025年增至17。4億美元。2016年至2020年，中國基因治療CRO市場規模從1。7億元增長至3。1億元，預計將於2025年增至12。0億元。

圖：全球基因治療CRO市場規模預測

圖：中國基因治療CRO市場規模預測，資料來源：和元生物招股說明書

2、CDMO

全球基因治療CDMO行業處於快速發展階段。根據藥明康德投資者資料，2016年至2020年其市場規模從10億美元增長到23億美元，年複合增長率達22%：預計到2025年，全球基因治療CDMO市場規模將達到101億美元，2020年至2025年的年複合增長率將上升至35%。市場份額方面，目前外包業務相對集中於全球巨頭如Catalent、Lonza、Thermo Fisher和藥明康德等，主要是由於巨頭產能相對較大，GMP標準完善； Catalent20年CGTCDMO業務收入7。2億美元，市場份額32%居首，其次為Lonza的5。2億美元佔比23%。

國內基因治療CDMO行業經過近年的穩定增長，將邁入高速發展階段。根據藥明康德投資者交流資料，預計國內CDMO市場規模有望在2025年達到17億美元，20-25年複合增長率達51%、25-30年仍可保持近30%複合增速。

圖：全球基因治療CDMO市場規模預測

圖：2020年全球基因治療CDMO市場份額（億美元），來源：藥明康德公開資料

二、基因編輯療法

（一）基因編輯技術的概念

1、什麼是基因編輯技術

基因編輯是一種新興的能夠較為精確的對生物體基因組特定目標基因進行修飾的基因工程技術。基因編輯工具是一個由序列特異性的DNA結合結構域和非特異性的DNA修飾結構域組合而成的序列特異性核酸內切酶，基因編輯的過程可以概括為一找、二剪、三修補，識別染色體上的DNA靶位點（找），進行切割併產生DNA雙鏈斷裂（剪），誘導DNA的損傷修復（修補），從而實現對指定基因組的定向編輯。簡單來說，基因編輯就是利用一個經過改造的蛋白作為工具，對指定的基因進行定向改造。

基因編輯技術有鋅指核酸酶技術（ZFNs）、類轉錄啟用因子效應核酸酶技術（TALENs）、規律成簇間隔的短迴文重複相關蛋白技術［（CRISPR）/CRISPR-associated protein 9，CRISPR/Cas9］、單鹼基編輯（base editor，BE）技術及先導編輯器PE（prime editor）技術等。基因編輯技術的誕生與發展，不僅使其作為更精準、更高效的基因研究工具被開發，也因其重要作用在基因篩選、模型構建、機制研究中發揮了不可替代的獨特作用，同時也為疾病治療提供了新思路、新正規化。

圖：三種基因編輯技術

2、第一代基因編輯技術—ZFNs技術

鋅指核酸酶技術（ZFN）誕生於1996年，由細胞內天然存在的具有準確識別和結合特定DNA序列功能的轉錄因子衍生而來。一個鋅指核酸酶由DNA識別域和DNA剪下域兩部分組成。

ZFN技術是第一代基因組編輯技術，其功能的實現是基於具有獨特的DNA序列識別的鋅指蛋白髮展起來的。1986年Diakun等首先在真核生物轉錄因子家族的DNA結合區域發現了Cys2-His2鋅指模組，到1996年，Kim等首次人工連線了鋅指蛋白與核酸內切酶。2005年，Urnov等發現一對由4個鋅指連線而成的ZFN可識別24bp的特異性序列，由此揭開了ZFN在基因組編輯中的應用。ZFN由鋅指蛋白（ZFP）和FokⅠ核酸內切酶組成。其中，由ZFP構成的DNA識別域能識別特異位點並與之結合，而由FokⅠ構成的切割域能執行剪下功能，兩者結合可使靶位點的雙鏈DNA斷裂（DSB）。於是，細胞可以透過同源重組（HR）修復機制和非同源末端連線（NHEJ）修復機制來修復DNA。HR修復有可能會對靶標位點進行恢復修飾或者插入修飾，而NHEJ修復極易發生插入突變或缺失突變。兩者都可造成移碼突變，因此達到基因敲除的目的。

與轉基因的基因治療方法相比，ZFN的主要優勢在於基因修復方式多樣、精準更換基因、對基因表達強度影響較小。但是，ZFN的劣勢主要有設計/篩選過程複雜、“可編輯性”仍然較低、存在脫靶風險、細胞毒性較大等。除了技術上的問題，ZFN發展面臨更大的問題是專利上的封鎖。

圖：ZNF作用機制

3、第二代基因編輯技術—TALENs技術

轉錄啟用樣效應因子核酸酶技術（TALEN）發明於2011年，由AvrBs3蛋白衍生而來。TALEN的工作原理與ZFN類似，核心元件的結構也類似，均由DNA識別域和DNA剪下域組成。轉錄啟用樣效應因子核酸酶透過DNA識別域結合到特定的DNA序列上，再由Fok I核酸內切酶構成的DNA剪下域對靶基因進行剪下，最後利用細胞自帶的DNA修復系統完成基因編輯。TALEN與ZFN的區別在於DNA識別域對DNA序列的識別模式。在ZFN中，每個鋅指蛋白識別一個DNA三鹼基序列；在TALEN中，每2個氨基酸組合對應著一個特定的鹼基。因此，透過人為的刪減、新增和自由組合不同的氨基酸組合，科學家可以輕而易舉地構造出結合特定DNA序列的蛋白，從而實現轉錄啟用樣效應因子核酸酶在人類基因組DNA上的精確定位。

與ZFN相比，TALEN在多個方面表現出明顯的優勢：工具蛋白設計更簡便、可編輯性高、成本降低、細胞毒性降低。相對於ZFN，TALEN儘管已經有了明顯的進步，也解決了ZFN一直存在的核心難題，但還有一些缺陷：（1）TALEN的工具蛋白不能通用，針對不同的基因仍需要設計特定的轉錄啟用樣效應因子核酸酶；（2）脫靶效應導致的潛在安全風險；（3）技術使用成本仍然偏高。

圖：TALEN作用機制

4、突破性的第三代基因編輯技術—CRISPR/Cas9

早在2006年就出現了CRISPR/Cas9的專利申請，但直至2012年底之前，有關專利均不涉及基因編輯領域的應用。2012年開始，加州大學伯克利分校、維也納大學和埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶的團隊以及哈佛大學和麻省理工學院博德研究所的張鋒團隊相繼在歐美申請了CRISPR系統用於基因編輯領域的專利。同年，基於細菌獲得性免疫系統的CRISPR/Cas9基因編輯技術出現並運用於哺乳動物中。CRISPR/Cas9底層基因編輯技術專利將於2026年到期，所以需要有全新的擁有獨立智慧財產權的基因編輯技術，才是未來技術產品落地商業化推廣的有力保障。

CRISPR/Cas9的sgRNA可與基因組上特定序列結合，招募Cas9核酸內切酶併產生DNA雙鏈斷裂。作為目前最熱門最強大的基因編輯系統，CRISPR/Cas9技術由於其簡單快捷的設計和構建方法、低廉的成本和較低的脫靶效率，被迅速運用於各類疾病的細胞與基因治療中，為其帶來了革命性的突破，在臨床上極具應用潛力。

2016年，四川大學華西醫院為國際上首個開展CRISPR/Cas9臨床研究（NCT02793856）的機構，利用基因編輯技術在T細胞中敲除PD-1基因治療非小細胞肺癌。2019年，EDIT-101被FDA批准用於Leber先天性黑蒙症10型的臨床治療研究中，這是第一個體內開展的CRISPR/Cas9臨床試驗。目前為止，在ClinicalTrials有超過30個基於CRISPR/Cas9的細胞與基因治療臨床試驗註冊，其中絕大多數為針對腫瘤的臨床試驗，也有針對血液和眼部疾病的臨床試驗。中國是目前為止基於CRISPR/Cas9技術開展臨床試驗最多的國家。

圖：CRISPR工作的三種模式

新型CRISPR/Cas9技術：近幾年基因編輯技術不斷創新，更迭迅速，除了傳統的 CRISPR/Cas9技術以外，一些新型的基於CRISPR/Cas9的基因編輯技術也逐步出現，包括CRISPRi，CRISPRa，鹼基編輯器和引導編輯等。這些新型編輯技術的出現，大大提高了CRISPR/Cas9的靈活性和精確性，對未來應用提供了新的方向。

與ZFN和TALEN相比，CRISPR系統的優勢主要體現在系統設計簡便、可實現多基因編輯等。以CRISPR/Cas9為例，發揮DNA剪下功能的Cas9元件是通用的，因此只需要根據靶基因的不同設計相應的gRNA即可，其設計難度和複雜度遠低於ZFN和TALEN，大大拓展了CRISPR系統的應用前景。此外，CRISPR還具有基因編輯效率更高、操作成本低等多方面的優勢。然而，CRISPR技術出現時間還太短，科學家還無法充分預估其潛在風險。相比CRISPR技術，TALEN的脫靶效應更低，更加穩定。

圖：CRISPR/Cas9作用機制

5、小結：三種基因編輯技術的比較

作為革命性的基因編輯技術，CRISPR/Cas的優勢非常明顯，相較於ZFNs和TALENs，CRISPR/Cas的設計難度和構建難度都要小的多，成本更低，開發週期更短，靶向修飾效率更高，此外CRISPR/Cas還具有可以多靶點編輯和可以編輯RNA的優勢，這是前兩種技術所不具備的。但是CRISPR/Cas有一個明顯的缺點，如果靶基因附近沒有PAM則無法實現對靶基因的編輯。ZFNs技術作為開發時間最久的基因編輯技術，已經積累了大量臨床試驗資料，在應用於藥物研發方面更為成熟。

圖：基因編輯工具比較

6、鹼基編輯

如何精準、高效地對基因組進行修飾是生命科學領域研究的重要目標，而CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術成為實現該目標的最強工具。傳統的CRISPR/Cas9技術透過在靶點處產生DNA雙鏈斷裂（DSB），從而誘發細胞內的同源重組（HR）和非同源末端連線（NHEJ）修復途徑，進而實現對基因組DNA的定點敲除、替換、插入等修飾。然而，DSB引發的DNA修復很難實現高效穩定的單鹼基突變。單核苷酸變異會導致大約2/3人類遺傳病的發生，也是許多動植物重要性狀變異的遺傳基礎，因此開發一種精準且能夠高效實現單鹼基替換的技術尤為重要。

圖：胞嘧啶鹼基編輯器

如果說CRISPR是上帝的手術刀，此時大家更為期待的是一把更為精準的手術刀，單鹼基編輯技術讓大家看到希望，鹼基編輯工具的功能不再拘泥於Knockout基因：鹼基編輯工具透過修改某個特定鹼基可實現更多基因編輯的可能性：直接將突變鹼基修復為1）野生型鹼基 2）將某個蛋白突變為“具有治療意義”的突變型別 3）依然具備CRISPR基因編輯的沉默基因的功能 4）可進行多位點編輯。鹼基編輯工具透過突變Cas蛋白從而避免雙鏈DNA的斷裂。

David Liu實驗室開發了三種不同的鹼基編輯器，分別是胞嘧啶鹼基編輯器（CBE）、腺嘌呤鹼基編輯器（ABE）和先導編輯器（Prime Editor），這些鹼基編輯器在工作時不依賴DSB的產生，也不需要供體DNA的參與。

圖：先導編輯器

（二）基因編輯技術的市場/競爭

作為生命科學發展迅速的重要研究領域，基因編輯技術的開發及應用使得生物體的遺傳改造進入了前所未有的深度與廣度，也是世界範圍內競爭最為激烈的下一代核心生物技術，在建立疾病模型、靶向基因治療和合成生物學等方面都帶來了豐富的想象力，隨著基因編輯研究的爆發式發展，基因編輯技術這一革命性技術一經問世就衝擊到生命科學的各個研究領域。

1、治療領域

圖：基因編輯治療領域——集中在罕見病

2、二級市場估值

NASDAQ給予基因編輯公司估值都非常高，下表列舉了部分基因編輯公司的基本資訊，Cripsr和鹼基編輯讓基因編輯變得更為簡單以及更為靈活，賦予了基因編輯平臺技術的想象空間，相信未來基因編輯會作為一項重要部件嵌入到大部分的生物製藥公司來。

圖：基因編輯公司二級市場高估值

3、代表企業——博雅輯因

博雅輯因是一家專注基因編輯技術轉化、處於臨床階段的全球性生物醫藥企業，創立於2015年，致力於研發針對難以根治的遺傳病和癌症的創新療法。

博雅輯因已經建立了擁有自主智慧財產權的基因編輯、生物資訊、高通量基因組編輯篩選三大科學卓越中心，和包括體外療法造血幹細胞平臺、體外療法通用型CAR-T平臺、體內療法RNA鹼基編輯平臺、靶向療法高通量基因組編輯篩選平臺在內的四大治療平臺。博雅輯因基於CRISPR/Cas9基因編輯療法成為中國首個獲國家藥監局批准開展臨床試驗的基因編輯療法產品和造血幹細胞產品。

4、競爭格局

從業務關聯度角度來看，目前諾誠健華（09969）、諾思蘭德（430047）、傳奇生物（LEGN）、藥明巨諾（02126）的基因治療業務關聯度在95%以上，主營業務均為基因治療產品的銷售、定製化服務等。第二梯隊為博雅輯因、亦諾微醫藥等；其次是復星凱特、紐福斯、濱會生物等。

從代表性企業區域分佈看，主要分佈在我國、珠三角地帶，像是廣東等地。此外，我國基因治療行業代表性企業還分佈在北京、江蘇等地。