您現在的位置是:首頁 > 足球

阿爾茲海默之謎有解了嗎

  • 由 中國經濟網 發表于 足球
  • 2022-08-09
簡介(6)艾伯維的抗tau蛋白人源化抗體藥物ABBV-8E12,目前正在進行一項涉及400名早期阿爾茲海默病患者的Ⅱ期安全性和有效性評估試驗(NCT02880956)

艾斯能治療老年痴呆有效嗎

浙江線上11月8日訊(記者 陳寧 通訊員 李文芳 應曉燕)人類的大腦,有如一座繁茂的森林。數以百億甚至千億計的神經元和約100萬億個突觸編織在一起,勾連出一個個神秘而又充滿挑戰的待解之謎,無時無刻不在觸發人們對未知領域的探索。

解開大腦之謎,科學界從未停止努力。上週,國家藥品監督管理局的一則公告,讓國產新藥甘露特鈉膠囊(商品名“九期一”,代號:GV-971)進入公眾的視線,也給全球5000萬“困惑在大腦之謎”中的阿爾茲海默病患者帶來曙光。

“九期一”的獲批,結束了阿爾茲海默病治療領域連續17年沒有新藥的歷史。然而自獲批之日起,它也因藥理不同、實驗資料不夠充分等原因受到追問。

那麼,“九期一”的藥學原理是什麼?阿爾茲海默病為什麼難以攻克?——

臨床實驗具有統計學意義

比“九期一”本身更令人期待的,是它的“中國原創”標籤。

這是一款我國自主研發並擁有自主智慧財產權的創新藥,它的研發始於1997年。彼時,中科院上海藥物研究所學術所長、研究員耿美玉帶領的團隊,從海藻提取物中找到一種有效成分,被證明對阿爾茲海默症有效。

隨後的20多年來,“九期一”的研發,由中國海洋大學、中科院上海藥物研究所和上海綠谷製藥有限公司接續進行。中科院上海藥物研究所的官網稱:“這款中國原創、國際首個靶向腦-腸軸的阿爾茲海默病治療新藥,將為廣大阿爾茲海默病患者提供新的治療方案。”

目前,“九期一”已經完成了三期臨床試驗,共有1199例受試者參加了臨床試驗。在浙江,浙江大學醫學院附屬第一醫院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院、溫州醫科大學附屬第一醫院都曾先後參與其中。

“從臨床試驗的情況來看,相比安慰劑(沒有藥物作用)組,‘九期一’受試者的阿爾茲海默病評定量表-認知功能量表評分的改善多了2。54分。”浙大邵逸夫醫院精神衛生科主任陳煒認為,這一結果具有統計學意義。該院連續8年、先後參與“九期一”Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗,完成近60例入組病人。

陳煒說,以前醫學界較為公認的阿爾茲海默病發病特徵,是人體腦內β澱粉樣蛋白沉積形成細胞外老年斑;或是大腦中Tau蛋白過度磷酸化導致神經細胞內神經元纖維纏結,過去的藥物研發均是基於這些作用機制。直到近年來,靶向腦-腸軸的作用機制開始進入科學家的視線,“九期一”正是基於這一藥理研發產生。

什麼是靶向腦-腸軸?

要理解靶向腦-腸軸機制,需要理解腸道菌群與大腦中樞神經之間的關聯。近年來的研究表明,作為機體的重要組成部分,腸道菌群的作用不僅限於胃腸道,還對腦功能和行為起到了重大的影響。腸道菌群參與調控腦發育、應激反應、焦慮、抑鬱、認知功能等中樞神經系統活動。

耿美玉在接受媒體採訪時表示:臨床前作用機制表明,“九期一”透過重塑腸道菌群平衡,抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多,減少外周及中樞炎症,降低β澱粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化,從而改善認知功能障礙。

這一與過去藥物截然不同的作用機制,為“九期一”臨床療效提供了重要科學依據。

國家藥監局只是有條件批准?

“九期一”的出現究竟有多重要,梳理一下相關藥物的研發史,就一目瞭然。

目前經過美國FDA批准使用的阿爾茲海默病治療藥物只有5種,且均為症狀改善類藥物,僅可輕度改善患者的認知功能。自從2002年一種名為美金剛的藥品獲批後,阿爾茲海默病相關藥品的研發進入了長達17年的空白期。

其間,即便醫學界和藥學界長期試圖攻克阿爾茲海默病,但是大量的藥品研發之路並未能走到最後。資料顯示:在過去的20多年中,全球各大製藥公司相繼投入數千億美元研發,已有320餘個進入臨床研究的藥物宣告失敗。

因此,阿爾茲海默病藥物的研發被認為是一項高難度的挑戰,此前批准使用的藥品無一能夠對該病起到“逆轉”的作用。“九期一”是唯一的例外。

並不意外,人們會對此新藥的機理和藥效提出追問。在嚴肅的科學研究面前,“全球首款”等字樣,是否有吸引眼球的意味?尤其是,不少人還留意到國家藥品監督管理局公告中“有條件批准了甘露特鈉膠囊(商品名‘九期一’)的上市註冊申請”的表述。

面對外界的質疑,陳煒認為一部分人的判斷有失偏頗。“總共三期的臨床試驗,都是非常科學、嚴謹,並完全依據國際標準進行的。這些試驗對於任何一種新藥的上市都是非常必須、非常重要的。”

“‘有條件’指的是靶向腦-腸軸的作用機制需要透過更多的實驗資料明確,臨床上需要進一步蒐集並提交這些資料。”陳煒說,“有條件批准”並不能說明“九期一”的前期試驗不嚴謹、不科學。

“‘九期一’在新藥審批過程中進入的是優先審評程式,也就是說相關材料可以滾動上交。大鼠試驗結果顯示,沒有任何與本藥物相關的致癌風險。”浙江省精神衛生中心醫療辦公室主任劉蘭英告訴記者,新藥上市後的確需要繼續進行評價工作,繼續進行臨床觀察,在作用機理和臨床安全性上進一步完善資料。

“九期一”獲批後,浙江大學生命科學學院教授王立銘也在微博釋出長文表示關注。他認為“現代醫學當然有科學的成分,但是醫學從來就不完全等於科學。直到今天,醫學實踐裡仍然有非常強烈的基於經驗的成分。”“醫學從來就不是非黑即白的。”王立銘也客觀地表示自己“完全能夠理解”人們對新藥“九期一”的懷疑。

部分精神衛生專家在接受本報記者採訪時亦表示:“對‘九期一’持觀望態度。”關於它是否能“逆轉”阿爾茲海默病這一不能逆轉的疾病,的確有待時間和科學去論證。

阿爾茲海默之謎有待解開

在“九期一”之外,我們把目光移向這個人類尚未完全解開的大腦之謎。

“目前,臨床上對於阿爾茲海默病的發病原理並沒有確切答案,並且無法逆轉。”劉蘭英告訴記者。

而在這一事實的背後,是更為令人遺憾的現實——阿爾茲海默病,是人們所熟知的老年痴呆的一種。它是一種中樞神經系統原發性退行性變性疾病,臨床上以進行性記憶、認知障礙、行為異常為特徵。目前國內老年痴呆患者已經超過1000萬,阿爾茲海默病超過700萬,並且每年以30萬以上的新發病例快速增長。

國家藥品監督管理局的公告明確,“九期一”適用於輕度至中度阿爾茲海默病,以改善患者認知功能。

“研究表明,65歲以上的老年人,年齡每增加5歲,阿爾茲海默病的發病風險將增加1倍。”陳煒說,但是由於社會的認知缺乏,不少前來首診的老人們病情已經發展至中晚期。我國最新的調查資料顯示,65歲老年人痴呆患病率高達5。6%。“這與當今社會的老齡化程度不無關係,隨著醫學的發展,居民平均期望壽命會延長,這就意味著阿爾茲海默病的防治也將面臨更嚴峻的挑戰。”他呼籲道,全社會都應該關注老年人,阿爾茲海默病的早期發現、早期診斷非常重要。

迄今為止,阿爾茲海默病的早期發病跡象依然不十分明顯。

“阿爾茲海默病的第一個症狀是記憶力下降,且進行性加重,並逐漸出現其他認知功能損害的症狀。同時,往往出現語言障礙,雖然病人開始時能夠流利表達語句,但內容單調、貧乏、刻板囉嗦、不得要領,逐漸出現找詞困難,導致說話中斷,中晚期出現言語減少,甚至緘默不語。”劉蘭英提醒,還有執行功能障礙也值得注意,早期病患往往在計劃、組織、啟動、實施及解決問題、直至完成的過程中遇到困難,導致日常生活能力受損。

新藥的產生固然令人期待,但它並不能取代社會和家庭對疾病的科學認識。

“老年人開始遺忘最新的記憶、情緒波動變大、語言表達與找詞困難、出門後迷路等生活中的跡象,都應該引起家庭成員的足夠重視。”陳煒說,醫院的精神衛生門診、記憶門診等都可以做出有效評估。

專家建議,一旦發現老年痴呆的早期跡象,家屬應該帶著老人到醫院相關科室及時就診,並配合醫院積極治療,以幫助患者改善認知功能,減少併發症。發生嚴重軀體合併症的痴呆患者應及時入住醫療機構進行針對性治療。這樣一來,既能提升患者生活質量,也能減輕照料者身心壓力。

某種程度上,應該感謝“九期一”的獲批引發的關注,阿爾茲海默病也正在被越來越多的人所正視。這是超越一切質疑或者肯定的、對科學本身的尊重。

大腦之謎,期待解開。

醫學界對阿爾茲海默病的認識過程——

(1)1906年

Dr。 Alzheimer 1906年11月的一次科學會議上,釋出了一位51歲已婚婦女奧葛斯特·蒂的病歷。

(2)1910年

精神病學教科書第八版中,正式命名為阿爾茲海默病。

(3)1984年

NINCDS-ADRDA指出診斷阿爾茲海默病的核心條件:早期情境記憶損害+1條以上支援條件。

(4)2007年

IWG-1將臨床思路從病理診斷到生物學診斷,首次將生物標的物納入診斷標準。

(5)2011年

NIA-AA將阿爾茲海默病進行臨床分期。

(6)2014年

IWG-2將生物標註物細分成診斷&進展標誌物,細分阿爾茲海默病的變異型,例如非典型痴呆、混合型痴呆等。

(7)2018年

NIA-AA將疾病定位為生物標誌物定義的病理過程,強調認知症狀、生物標誌物都是連續變化的,生物標誌物統一使用,並貫穿疾病全過程(ATN:Aβ、tau、神經元損傷/退行性變)。

(8)2018年

中國發布《2018中國痴呆與認知障礙診治指南》,根據國內現狀,對阿爾茲海默病診斷標準與藥物治療進行推薦。

相關藥品的研發——

成功的有:

(1)1996年,FDA批准安理生上市(輝瑞公司與衛材公司聯合)。

(2)2000年,FDA批准艾斯能(諾華)上市

(3)2001年,FDA批准加蘭他敏(強生)上市。

(4)2003年,FDA批准美金剛(靈北)上市。

(5)2019年,10月CFDA批准九期一上市。

失敗的有:

(1)2010年,禮來Semagacetat失敗;

(2)2012年,輝瑞Latrepirdine失敗;

(3)2012年,CURAXIS公司的Leurorelin失敗;

(4)2013年,百特Human immune Globulin失敗。

(5)2016年,禮來Solanezumab失敗;

(6)2017年,默克Verubecestat失敗;

(7)2019年,羅氏crenezumab失敗;

(8)2019年,百健aducanumab失敗(後資料校驗,部分有效)。

還在努力的有:

(1)Biogen的抗tau蛋白抗體BIIB076進行Ⅰ期試驗,gosuranemab正在進行Ⅱ期試驗。抗β-澱粉樣蛋白抗體BAN2401進行Ⅱ期試驗。

(2)禮來正在進行阿爾茲海默病的Ⅰ期試驗,研究兩種化學物質——“Tau Morphomer”以及“O-GlcNAcase抑制劑”。

(3)Proclara Biosciences將人類免疫球蛋白蛋白質的一部分與Proclara的獨特蛋白質技術——一般澱粉樣蛋白相互作用基序(GAIM)相結合,以製造融合蛋白藥物 NPT088,靶向β-澱粉樣蛋白和tau蛋白。

(4)CT1812(小分子藥丸,可破壞β-澱粉樣蛋白與神經元σ-2受體的結合,被認為可以預防蛋白質毒性)涉及6項已完成,正在進行的臨床試驗,包括招募18名輕度至中度AD患者的Ⅰ期試驗,招募21名輕度至中度阿爾茲海默病患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗,招募120名輕度至中度阿爾茲海默病患者的Ⅱ期試驗。

(5)Cortexyme Inc。正在開發一種名為COR388的“首創細菌蛋白酶抑制劑”,靶向牙齦卟啉單胞菌。目前正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗涉及573名輕度至中度阿爾茲海默病患者,旨在評估COR388的療效、安全性和耐受性。

(6)艾伯維的抗tau蛋白人源化抗體藥物ABBV-8E12,目前正在進行一項涉及400名早期阿爾茲海默病患者的Ⅱ期安全性和有效性評估試驗(NCT02880956)。

(資料由浙江省精神衛生中心醫療辦公室主任劉蘭英提供)

Top