金屬有機接力催化高效構築DOBCO骨架

6，8-DOBCO作為核心骨架廣泛存在於昆蟲資訊素和眾多其它的天然產物中，它們大都具有良好的生物活性和藥物潛力。但由於其獨特的橋環縮酮結構，透過化學合成的手段構建該骨架是一個具有挑戰性的工作。之前報道的構建該骨架的方法通常需要繁瑣的多步合成，且立體選擇性不能很好地控制，獲得的產物官能團豐富性和可變性有限（J。 Org。 Chem。，2016， 81， 2203）。因此，開發合成6，8-DOBCO衍生物的高效策略具有重要意義。近日，成都大學四川抗菌素工業研究所的李俊龍/李青竹課題組利用碳酸乙烯亞乙酯（VECs）在鈀/磷酸或者鈀/滷鍵接力催化下，與氨基烯酮的多步串聯反應，實現了對6，8-DOBCO類衍生物的高效構築。

近年來，VECs在有機合成中表現出獨特的反應多樣性（Adv。 Organomet。 Chem。， 2019， 71， 175），其在金屬鈀的催化下脫羧後能發生以下三種類型的反應：（1）在C3位或C5位的烯丙基化反應；（2）形成兩性離子中間體，實現［3 + n］或［5 + n］的環化反應；（3）形成二烯醇中間體，進行極性反轉的反應。不難發現在以往的報道中，VECs的反應位點較為侷限，一些具有轉化潛力的官能團，如烯烴和羥基，並未得到有效地開發利用。在該工作中，作者利用鈀和有機小分子接力催化的策略，充分地利用VECs上的潛在反應位點，高效合成了一系列6，8-DOBCO類衍生物，並且豐富了VECs的反應位點的多樣性。

Scheme 1。 Synthesis of 6，8-DOBCOs from VECs。

接力催化可以高效實現在一步反應中構建多個化學鍵，將多步反應減少為一步反應，提高了反應的效率與步驟經濟性。但是，接力催化對於反應體系中各組分的相容性往往要求較高。在該工作中，作者對反應體系的相容性進行了大量的條件篩選和最佳化，重點考察了一系列的質子酸和路易斯酸作為共催化劑與金屬鈀在該反應中的相容性和催化效率。最終分別以鈀/磷酸或者鈀/滷鍵接力催化體系下，高效簡潔地構建了兩種不同型別的6，8-DOBCO類衍生物3和5。

Scheme 2。 Two different catalytic systems

基於實驗結果以及之前的相關報道，作者對反應的機理進行了初步的探索，提出了以下可能的反應機理。透過鈀的催化脫羧，VEC 1a與鈀形成兩性離子烯丙基鈀中間體I，中間體I可以互變異構到更具親電性質的環鈀物種II，進而與γ-氨基烯酮2a完成氮雜的烯丙基化，得到化合物10。化合物10在加熱條件下透過分子內Diels-Alder環化反應得到化合物11。最後，在磷酸的催化下，化合物11完成分子內的縮酮化，得到目標產物3a。

Scheme 3。 Proposed reaction mechanism

該課題組報道了一種利用Pd/磷酸、Pd/滷鍵的接力催化手段，高效簡潔地構建6，8-DOBCO類化合物的策略，該方法具有良好的底物普適性和官能團容忍性，為6，8-DOBCO類藥骨架的開發提供了更為有力的合成平臺。同時，該催化模式充分利用了VECs上的官能團，並使之在一步反應中構建四個化學鍵，進一步VECs豐富了的反應位點的多樣性，為VEC化學的催化轉化提供了新的研究思路。