【科技前沿】雷鳴團隊首次闡釋核酶RNase MRP的催化機理

RNase MRP是存在於所有真核生物中一類保守的由一條非編碼RNA催化亞基和近十個蛋白質組成的核糖核酸複合物。它在核糖體rRNA前體成熟過程和細胞週期調控中都扮演著重要的角色。人源RNase MRP RNA組分的突變導致以侏儒、軟骨及毛髮發育不良等為顯著特徵的嚴重發育缺陷型疾病。在組成成分和進化上，RNase MRP都與體內另一類保守且必需的核酶RNase P密切相關。但是二者具有完全不同的底物特異性和底物識別機制，功能上也不具有冗餘性。RNase P催化的底物主要是tRNA前體，催化切割pre-tRNA 5’leader進而促進tRNA的成熟。RNase P是透過“double anchor”機制來識別tRNA的acceptor stem結構，不具有序列特異性。

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院精準醫學研究院雷鳴團隊於2018年，2019年先後解析了酵母、古細菌以及人源RNase P的全酶及其底物複合物結構，詳盡闡釋了RNase P的底物識別和催化機制，併為這一類地球上所有生物中都存在的核酶提供了進化上新的見解，文章相繼發表於Science，Cell和Nature Communications等國際權威學術期刊。

2020年6月25日，雷鳴團隊在Science雜誌線上發表了題為“Structural insights into precursor ribosomal RNA processing by ribonuclease MRP”的研究論文。該研究揭示了真核生物中一類保守且必需的核酶RNase MRP催化前體rRNA加工成熟的分子機制。

相較於RNase P，RNase MRP催化的底物主要為核糖體rRNA前體，催化切割pre-rRNA 中ITS1區域的A3位點，進而促進核糖體的加工成熟。在該項工作中，雷鳴團隊從酵母中成功提取RNase MRP複合物，利用冷凍電鏡單顆粒重構技術，分別解析了RNase MRP全酶（2。5）和帶有底物的複合物（2。9 ）高解析度結構，該結構清晰揭示了RNase MRP是如何由RNase P衍化而來並獲得了全新的不同的底物特異性。在底物識別方面，RNase MRP摒棄了RNase P所採用的雙錨定機制，但在催化核心上，則完全保留了RNase P所採用的雙鎂離子SN2催化反應機理。

一個核心而關鍵的問題是：究竟是什麼決定了RNase MRP的底物特異性？結合RNase MRP-底物複合物的結構以及體外生化實驗表明，位於RNase MRP底物結合口袋周圍的幾個關鍵蛋白質亞基相較於RNase P中的結構，其採用了完全不同的摺疊方式，賦予了RNase MRP不同的底物特異性。不同於RNase P透過識別底物 tRNA前體的三維結構特徵進行催化，它僅識別一段短的單鏈RNA片段，並且具有一定的序列特異性。

RNase MRP的RNA催化亞基和端粒酶的RNA亞基是目前細胞核內唯一的兩個被廣泛接受並驗證的與人類遺傳疾病緊密相關的非編碼RNA分子，該項研究工作為理解RNase MRP的催化機理以及突變導致的致病機理提供了堅實的基礎。

精準醫學研究院蘭鵬飛研究員為該論文的第一作者，雷鳴研究員和武健研究員為文章的通訊作者。上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院為文章唯一完成單位，所有研究工作均在精準醫學研究院完成。

原文連結：

https：//science。sciencemag。org/content/early/2020/06/24/science。abc0149

本文轉載自公眾號“BioArtReports”（bioartreports）

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