解立新：降鈣素原檢測在指導重症感染預後臨床決策的價值

在ICU中，時間就是生命，我們需要儘快判斷患者是感染還是非感染，如果是感染，又是什麼病原體感染？

如果單憑臨床症狀和體徵，可能會因為

缺乏特異性

而難以鑑別；進行血常規、胸部影像、微生物學檢查等輔助檢查時，又可能會受到時效性等因素影響——血常規主要看白細胞和中性粒細胞，但嚴重感染時，由於骨髓抑制，白細胞反而不升高，

不能客觀的反應感染的真實情況

；胸部影像中，胸片敏感性和特異性較差，胸部CT的敏感性和特異性雖優於胸片，但

不適用於危重患者，且不便隨訪

；微生物學檢查雖然是「金標準」，但耗時長……

「降鈣素原」這個概念在國內已有了20年曆史，關於它的研究也做了很多，如何去客觀看待這種生物標誌物？它能不能來預警嚴重程度、判斷預後？

降鈣素原（PCT）是目前唯一一個大家公認的生物標記物。

先來看看它的生物學特性及結構

血清降鈣素（CT）的前肽物質，分子量：14。5 kDa，116個氨基酸組成的糖蛋白質，無激素活性，在炎症刺激特別是細菌感染/膿毒血癥狀態下，機體各個組織、多種細胞型別均可產生PCT並釋放進入血液迴圈系統。

我診治過的一個病例很有意思：這位患者已經跑了十幾家醫院，其中不乏大型、頂級的醫院，患者的降鈣素原在近一年來一直是70、80ng/ml左右，未明病因，來到我這裡。我看到各種感染指標都是正常的，當機立斷讓他做甲狀腺超聲，確診是甲狀腺癌，所以要客觀認識降鈣素原的臨床價值。

在肺部疾病上看，如果想從肺泡灌洗液中看降鈣素原的高低，由此評價是感染/非感染或嚴重程度，是沒有太大意義的！如果有呼吸醫生正在做這種研究，建議停止別做了。

下圖是一項對健康受試者的實驗，注射內毒素模擬膿毒症後，PCT與其他感染標誌物的動力學水平變化。

快速、高特異性增長：

感染開始後，3～6小時即可迅速檢測到其水平的增長；

快速衰減：

半衰期約20～24小時。

病理情況下，PCT快速特異性的升高，在膿毒症情況下，3～6小時即可檢測到其水平的增長；治療有效時，PCT快速下降，半衰期約20～24小時，可以快速反映治療效果。對動態性的觀察還是有一定價值的。

臨床迫切需要更全面、可靠的生物標誌物監測

理想的感染生物標誌物特點：

– 有助於個體化臨床醫療

– 最佳化危險分層

– 輔助治療決策及診療選擇

– 提示疾病進展資訊、用藥及預後判斷

持續監測，合理的、有針對性的理想生物標誌物。

2017年，《中華結核和呼吸雜誌》發表了一篇重磅專家共識

不只是呼吸醫生，危重症、急診、藥理、感染、血液病等等各領域專家一起對「降鈣素原」進行了權威明確的解讀。

背景>>

某些生物標誌物對感染性疾病的輔助診斷、判定預後與確定抗感染療程有較大幫助，甚至能在一定程度上幫助區別引起感染的致病原。

目的>>

系統、客觀、全面地向臨床醫生介紹常用的和即將在臨床推廣的與感染相關的重要生物標誌物，以供臨床實踐中參考。

撰寫成員>>

執筆：

劉又寧、解立新

專家組成員（排名不分先後）:

王睿、方向群、劉代紅、佘丹陽、陳良安、宋青、徐英春、李太生、黃曉軍、王輝、邱海波、俞雲松、王明貴、陳佰義、胡必傑、趙明、施毅、李為民、瞿介明、倪語星、謝燦茂、周新、馬迎民、張湘燕、張波、馬曉春、邵宗鴻、王天有、呂曉菊、翟所迪、於凱江、呂媛、薛博仁、張雷

各種生物標誌物鑑別感染與非感染的應用價值：

（CRP，C-反應蛋白；PCT，降鈣素原；IL-6，白細胞介素6；sTREM-1，可溶性髓系細胞表達觸發受體-1；LBP，脂多糖結合蛋白；suPAR，可溶性尿激酶型纖溶酶原啟用物受體）

各種生物標誌物在膿毒症等感染中的應用價值：

（CRP，C-反應蛋白；PCT，降鈣素原；sTREM-1，可溶性髓系細胞表達觸發受體-1；Pro-ADM，腎上腺髓質素前體；suPAR，可溶性尿激酶型纖溶酶原啟用物受體）

PCT：全身細菌感染和膿毒症的標記蛋白

血漿PCT濃度在不動桿菌屬引起的膿毒症中的代謝情況：

• 降鈣素原是一種功能蛋白

• 正常情況下，它是降鈣素合成過程中的中間產物；在

細菌感染

誘導下，PCT可在

全身

產生並釋放入血液迴圈

•

快速反應：

感染開始後3小時即可測得，12小時左右達到峰值

•

半衰期短：

接近24小時，幾乎不受腎功能狀態的影響

PCT：反映全身性細菌感染的嚴重程度

PCT濃度與全身性細菌感染的嚴重程度的相關性：

所有指南都認可PCT的正常範圍是＜0。05ng/ml；

當PCT水平達到0。5ng/ml時，如果排除其他可能導致PCT升高的原因，則說明全身性細菌感染性的可能性高，需要密切隨訪；

隨著PCT數值的進一步升高，提示感染的嚴重程度較高。

我經常反覆講：目前的生物標記物都有一定的侷限性，比較容易理解的是，劇烈運動後、骨折等創傷後降鈣素原也會增高，臨床上沒有任何一種生物標記物可以徹底精準地鑑別感染和非感染，這是目前很無奈的問題。

但是，不同病原體感染後，生物標記物的表達水平可能不一樣，這些蛛絲馬跡可能對鑑別是否感染、是哪種感染有一定的輔助作用，有些專家就會強調，當降鈣素原高時，要首先考慮革蘭陰性桿菌、腸桿菌感染。

PCT：嚴重細菌感染/膿毒症診斷的最佳生物標記物

在ICU檢測PCT、CRP、IL-6和乳酸來診斷膿毒症，重症膿毒症和感染性休克的敏感性和特異性：

與CRP、IL-6、乳酸相比，PCT是診斷膿毒症最可靠的實驗室指標 （PCT與其他指標相比，P均＜0。001），但是大家一定要記清：PCT升高不等於感染，只是相對於其他生物標誌物來講，特異性更高。

其它可能有臨床應用價值的細菌感染生物標誌物

（sTREM-1=可溶性髓系細胞表達觸發受體；pro-ADM=腎上腺髓質素前體；suPAR=可溶性尿激酶型纖溶酶原啟用物受體；Presepsin=sCD14亞型；LBP=脂多糖結合蛋白）

預測和診斷：

膿毒症？細菌感染？血流感染？

評估病情嚴重程度：

降鈣素原升高後，死亡風險是否會增加？

預測患者預後情況

指導抗生素合理使用：

現在ICU中經常是四五種抗生素，甚至七八種抗生素「多管齊下」……加抗生素「容易」，但減抗生素「很難」。

這是Journal of Infection的文章，生物標記物 - 感染性發熱鑑別

患者並非是感染，但降鈣素原達到100多，什麼情況？我們就要關注自身免疫的問題，仔細鑑別：

大家也很關注PCT有沒有「輔助鑑別病原體」的作用

這是發表在《BMC Pulmonary Medicine》上一個樣本很小的研究：

很有意思，共做了三組，可見單純細菌感染和單純病毒感染相比有統計學差異、單純病毒感染和混合性感染相比有統計學差異：

這說明什麼？當降鈣素原高了，首先考慮患者可能是細菌感染，或者起碼合併有細菌感染。但前提是患者的病情不嚴重，一旦已經合併臟器功能不全，降鈣素原肯定是升高的。

這是另一項發表在《Dis Markers》的研究

可見革蘭陰性菌感染時降鈣素原達到13。8ng/ml，明顯高於其他病原體感染：

再細分下去，腸桿菌感染時的降鈣素原又高得十分明顯：

所以，當降鈣素原高於10ng/ml時，大家一定要警惕起來是不是革蘭陰性菌感染，尤其是腸桿菌感染。

1、動態監測ICU長期住院患者PCT水平 - 預測嚴重膿毒症/膿毒性休克優於CRP

研究方法>>

本研究納入聖保羅大學附屬醫院ICU中長期（>6天）住院的重症患者。所有患者由主治醫師採用ACCP-SCCM分類標準進行評估。每日檢測患者的CRP、PCT、IL-6水平。患者出院後進行獨立的整體臨床評估及ACCP-SCCM分類作為對照參考標準。評估者在評估過程中可參考患者的臨床病程，但不知曉生物標誌物的水平。

研究結果>>

PCT鑑別診斷嚴重膿毒症/膿毒性休克的能力較高（AUC 0.952[0.931-0.973]）

（驗後分析不同感染標誌物預測嚴重膿毒症/膿毒性休克ROC曲線下面積）

2、PCT動態監測有利於病情監測

一項納入40名全身炎症反應綜合徵（SIRS）和膿毒症患者的研究顯示：

• PCT水平隨SOFA評分升高而顯著升高

• CRP僅在SOFA低分段明顯升高，在其他分段無明顯差異

PCT與膿毒症嚴重程度相關性高於CRP，PCT動態監測有利於病情監測

3、動態監測PCT，可判斷患者預後

重度膿毒症和膿毒症休克的入院患者，PCT初始水平>1ng/mL，快速下降到<1ng/ml，預後良好（生存）

重度膿毒症和膿毒症休克的入院患者，下降緩慢甚至不下降<1ng/mL，表示預後差（死亡）

SIRS和初始疑似感染入院的對照組患者，PCT不上升，或僅有短時>1ng/mL ，預後好。

4、預後情況：膿毒症治療成功和死亡

這是一項納入78名全身炎症反應綜合徵（SIRS）和可疑感染患者的前瞻性研究。

連續16天每日監測PCT水平

，不同預後的膿毒症患者的PCT變化趨勢：

治療成功組——預後良好：PCT水平快速下降；PCT水平下降到<1。1ng/ml

死亡組——預後差：PCT水平下降緩慢甚至不下降；PCT水平>1。1ng/ml

在危重症患者中，PCT水平是預測膿毒症預後的一項有效指標。

從這點來看，我們可以將1。1ng/ml作為一個分界線，如果PCT水平下降到<1。1ng/ml，患者的死亡風險就比較低，但反之，如果PCT水平>1。1ng/ml，遲遲降不下來，那治療方案是不是要改？要引流？外科病人要注意清創？

5、預後情況：膿毒症存活率和死亡率

法國一項納入180名膿毒症患者的觀察性佇列研究顯示：

• 動態監測PCT發現ΔPCT D2-D3下降<30%與死亡顯著相關（log-rank檢驗P=0。04）

• ΔPCT D2-D3是不良預後的獨立預測因子（多變數分析OR=2。94，95% CI 1。22-7。09，P=0。02）

ΔPCT D2-D3顯著下降有助於預測良好的治療結局

6、PCT動態監測能快速反映抗生素治療效果

一項納入79名ICU患者的RCT研究顯示：

抗生素有效組PCT水平呈下降趨勢，對於治療失敗而更換抗生素有效者，其PCT水平自改變治療日起亦呈下降趨勢，因此PCT動態監測可反映抗生素治療策略的成功與否，有助於減少抗生素使用時間。

在ICU患者中，PCT動態監測能快速反映抗生素治療效果

1、SAPS研究

PCT降低ICU患者抗生素治療持續時間的有效性和安全性指導原則：一項前瞻性、多中心、開放標籤的隨機對照研究

研究目的>>

評估PCT指導抗生素治療的有效性和安全性；在大型的異質性ICU患者中建立一種減少抗生素使用的保健系統。

研究設計>>

荷蘭15家研究中心共1575例ICU重症患者，PCT指導抗生素停藥組（538名）vs。 標準抗生素治療組（457名）

主要終點>>

– 有效性：抗生素用量和抗生素治療持續時間

– 安全性：在修正後的意向治療（ITT）人群和方案集分析（PP）人群中評估在28天和1年的死亡率。#

次要終點>>

複發性感染率 、住院天數和ICU入住天數、抗生素治療和PCT檢測的費用

*用限定日劑量DDD表示，DDD=當一種藥物用於它的主要適應證時，假定的成人每日平均維持治療劑量；

**用抗生素治療起始至結束時的天數表示；#非劣效性界值設定為8%，樣本含量估計的檢驗效能為90%。

2、PCT監測顯著縮短抗生素治療時間，降低抗生素用量

3、PCT組顯著降低ICU患者的治療28天和1年的死亡率

PCT監測組28天的死亡率為19。6%，顯著低於標準治療組的25%（p=0。0122）；

PCT監測組1年的死亡率為34。8%，顯著低於標準治療組的40。9%（p=0。0158）。

（我們現在經常只關注病人在ICU中的情況怎麼樣，其實應該也關注患者出院後的病情變化、生活質量。）

4、PCT監測組治療抗生素治療費用更低

ICU入住天數和第一個抗生素療程的累計治療費用也有所降低，平均每位患者可節省約€34。

5、PCT值可幫助絕大多數（97%）患者根據方案提早停用抗生素

在761例PCT組的ICU重症患者中有557例達到停止治療的標準（約佔73%）

• 有540例患者停用抗生素，佔PCT組71%。

• 44%的患者依從PP方案*停止抗生素治療

• 該演算法大多數情況下也適用於依從性差的組。

PCT值可幫助絕大多數（97%）患者根據AB停用方案提早停用AB

=> 充分反映PCT值的指導價值。

只有

3%

的患者沒有停用抗生素：

* PP方案的患者需要在PCT達到闕值（>80% or <0。5µg/L）後的24h內停止治療

6、基於SAPS結果估算所有節省的開支

PCT至少可以多節省 800 € 的支出 =>

價效比很高的方案

生存獲益（「Holy Grail」）並未計入此估算中

• 第28天和1年，增加>5% 的生存率

• 提高生存率甚至可以用來證實即使PCT成本更高，仍然對患者具有吸引力

SAPS研究總結

• 在ICU患者中使用PCT指導抗生素的使用，可顯著減少抗生素的使用時間和用量，降低死亡率，同時可節省抗生素治療費用，縮短入院治療時間。

• 在臨床應用中使用PCT指導抗生素的使用，可使抗生素使用更為合理，抗生素毒性相對降低，從某種程度上導致了死亡率降低。

• PCT作為一種高效、安全、經濟的診斷指標，可指導抗生素治療決策。

PCT用於膿毒症診斷的專家建議，cutoff 值為0。5ng/mL。

PCT用於膿毒症患者的監測流程：

小結

膿毒症的發病率高，危害重，卻容易被忽視。

PCT是系統性細菌感染和膿毒症的標誌物，敏感性與特異性同時優於傳統生物標誌物，半衰期24小時，有利於臨床監測。

PCT是全身感染和膿毒症的早期輔助診斷指標，大幅提高膿毒症的診斷正確比例；動態監測PCT，有效指導膿毒症患者抗生素應用，減少抗生素應用且不增加不良事件。

PCT診斷膿毒症的cutoff值為0。5ng/mL。

建議為膿毒症患者每24小時檢測PCT的變化。

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