心血管疾病合併COPD，還能用β受體阻滯劑嗎？｜臨床“藥”點

噻嗎洛爾要長期使用嗎

與普通人群相比，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者更容易患心血管疾病。心血管疾病也是COPD患者住院的主要原因。COPD合併心血管疾病在臨床上並不少見，共患病進一步增加了二者的嚴重程度和病死率。β受體阻滯劑能夠抑制心臟β腎上腺素能受體，減慢心率，減弱心肌收縮力，降低血壓，減少心肌耗氧量和心絞痛發作，增加運動耐量，因此成為很多心血管疾病的標準藥物，多用於心力衰竭、冠心病和高血壓患者，但臨床上醫生往往顧慮其對呼吸系統的可能的不良影響而減少了在合併COPD患者中的合理使用。

多數指南中，哮喘是β受體阻滯劑的相對禁忌證，但並未註明COPD為其禁忌證。β受體阻滯劑對COPD合併心血管疾病患者的呼吸功能和生存率有何影響？心臟選擇性和非心臟選擇性β受體阻滯劑在這方面有區別嗎？近日，《歐洲心臟雜誌》發表的一項薈萃分析針對上述問題進行了探討。

表1 β受體阻滯劑概況

備註：β1受體位於心肌肌膜，啟用時可增加心肌收縮的速度和力量（正性肌力作用）；β2受體主要位於支氣管和血管平滑肌，啟用時可引起支氣管擴張和血管擴張；β3受體在心臟中的作用尚未完全闡明。

研究方法

研究者從PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館和Web of Science四個電子資料庫中檢索相關文獻（2019年9月30日之前發表），共納入49項評估COPD患者服用和未服用β受體阻滯劑之間差異的研究，總樣本量為670 594。在這些研究中，有12項是隨機對照試驗（RCT，7項交叉試驗和5項平行試驗），37項研究是觀察性研究（包括4項RCT資料事後分析）。

關注的主要結局是服用和未服用β受體阻滯劑的COPD患者在全因死亡率和院內死亡率的差異，計算危險比（HR）。

心臟選擇性β受體阻滯劑主要拮抗β1受體，包括美託洛爾、比索洛爾、阿替洛爾和奈比洛爾；非心臟選擇性β受體阻滯劑拮抗β1和β2受體，包括卡維地洛、拉貝洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、納多洛爾和噻嗎洛爾。

主要研究結果

與未使用β受體阻滯劑者相比，使用β受體阻滯劑、使用心臟選擇性β受體阻滯劑和使用非心臟選擇性β受體阻滯劑患者COPD惡化的危險比（HR）分別為0。77（95%CI 0。67-0。89）、0。72（95% CI 0。56-0。94）和0。98（95% CI 0。71-1。34）。

與未使用β受體阻滯劑者相比，使用β受體阻滯劑、使用心臟選擇性β受體阻滯劑和使用非心臟選擇性β受體阻滯劑患者全因死亡的危險比（HR）分別為0。70（95%CI 0。59-0。83）、0。60（95% CI 0。48-0。76）和0。74（95% CI 0。60-0。90）。

與安慰劑相比，使用心臟選擇性β受體阻滯劑治療的COPD患者在使用支氣管擴張劑後的通氣效果無差異。1秒內強制呼氣量的平均變化差異為0。06（95% CI 0。02-0。14）。

研究結論

在慢性阻塞性肺疾病患者中，使用β受體阻滯劑不僅是安全的，還可以降低全因和住院死亡率；心臟選擇性β受體阻滯劑甚至可以減少COPD惡化。

此外，心臟選擇性β受體阻滯劑不會影響支氣管擴張劑的作用。

重要的是，β受體阻滯劑降低了支氣管擴張劑引起的心率加速，這可能與全因死亡率降低有關。

因此，在COPD合併心臟病的患者中，應酌情開具β受體阻滯劑。

討論

就慢性阻塞性肺疾病合併心血管疾病患者而言，β受體阻滯劑處方不足，可能是臨床醫生對於β受體阻滯劑的療效瞭解不夠，擔心β受體阻滯劑引起支氣管痙攣導致COPD惡化。本研究讓我們更加充分的瞭解這類藥物在COPD患者中的作用。

1.延緩COPD惡化

研究者在文章中指出，β受體阻滯劑可以透過多種方式延緩COPD惡化：

（1）β受體阻滯劑，尤其是心臟選擇性β受體阻滯劑，可以阻斷心臟中的β1-AR亞型，減弱內源性兒茶酚胺腎上腺素和去甲腎上腺素的作用。

（2）β受體阻滯劑可以減慢心率，並降低心肌收縮的速度和力量。因此，β受體阻滯劑減少了心肌的需求並降低了心臟病的死亡率。

（3）β受體阻滯劑可改善COPD患者的心臟功能，改善肺血流動力學並緩解COPD症狀。同時，β受體阻滯劑不僅透過改善心功能減輕COPD症狀，對COPD本身也顯示出有益的作用：首先，長期服用β受體阻滯劑可以減少炎症和肺粘液分泌；第二，β受體阻滯劑可以降低氣道高反應性。

總之，COPD患者使用β受體阻滯劑並不會加重病情，反而可以透過抗炎和支氣管保護作用產生有益的效果。

研究者認為，治療COPD合併心臟病，不僅應考慮單個指標的水平，還應系統的考慮合併症之間的相互作用。儘管心臟選擇性β受體阻滯劑可以更好地減少COPD惡化，但在某些情況下，仍需要更全面的β受體阻滯以使心功能最大化。

本薈萃分析表明，非心臟選擇性β受體阻滯劑與COPD惡化無關。使用非心臟選擇性β受體阻滯劑後，儘管患者短期呼吸指標可能會下降，但從長遠看隨著心功能恢復COPD症狀最終可能會減輕。

應該強調的是，呼吸指標的下降並不一定意味著COPD惡化，還應該結合整體情況來考慮。故COPD並不是非心臟選擇性β受體阻滯劑的禁忌證。

2.降低全因死亡率

本薈萃分析發現，COPD患者服用β受體阻滯劑顯著降低了全因死亡率。β受體阻滯劑對有合併症的嚴重心臟病和慢性阻塞性肺疾病患者也有益。

薈萃分析表明，β受體阻滯劑明顯降低了COPD患者的心率。在很多情況下，心率升高與死亡率增加相關，並且已被證明是可改變的危險因素。心率是心肌需氧量和冠脈血流量的重要決定因素。高心率會影響冠脈血流量和心肌耗氧量，導致舒張功能障礙和氧氣供需不平衡，從而引起心肌缺血。許多研究發現，降低心率對心力衰竭患者有益。降低心率可能是降低COPD患者死亡率的一個有效途徑。使用β受體阻滯劑可有效改善COPD患者的心功能，降低心率並降低心血管死亡率，從而從整體上極大地減輕疾病並降低全因死亡率。

當然，本研究也存在侷限性。首先，這項薈萃分析主要結果基於回顧性研究，其結果可能受到潛在偏倚、混雜因素和研究所用分析方法的影響。第二，所納入的隨機對照試驗多為交叉試驗，樣本量小且時間短，可能會對試驗結果產生一定的影響。另外，關於β受體阻滯劑對支氣管擴張劑效果的研究很少，需要謹慎解釋結果。幸運的是，一些大型前瞻性試驗正在進行中，研究者對未來結果充滿信心。

知識連結

（一）相關指南建議

1. 心血管疾病指南

我國發布的《高血壓合理用藥指南（第2版）》指出，嚴重慢性阻塞性肺疾病患者不適宜首選β受體阻滯劑。但在《冠心病合理用藥指南（第2版）》和《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》β受體阻滯劑的使用禁忌證中均未列舉COPD。

2018年中國心衰指南中，對於心衰合併COPD的患者或懷疑有氣道高反應的患者，建議使用心臟選擇性β1受體阻滯劑，如比索洛爾、美託洛爾等；對哮喘穩定期的射血分數降低的心衰（HFrEF）患者，可考慮在專科醫生的密切監護下，從小劑量開始應用，密切觀察氣道阻塞症狀。

歐洲心臟學會推薦心衰患者使用β受體阻滯劑，而不考慮是否合併COPD，但在穩定性冠心病合併COPD的患者中應謹慎使用。

2. 呼吸疾病指南

2018年慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）指出，患有心衰或缺血性心臟病的患者不應因為合併COPD而不進行選擇性β受體阻滯劑治療。此外，2015年哮喘管理和預防的全球策略指南指出，哮喘不是β受體阻滯劑的絕對禁忌證，但必須在密切地醫療監督下使用，並注意其使用的風險和不利因素。

（二）β受體阻滯劑說明書索引

比索洛爾：未標示COPD禁用；

美託洛爾：未標示COPD禁用（酒石酸/琥珀酸）；

阿替洛爾：未標示COPD禁用（片劑/注射液）；

拉貝洛爾：未標示COPD禁用（片劑/注射液）；

艾司洛爾：標示嚴重慢性阻塞性肺病禁用；

卡維地洛：標示伴有支氣管痙攣的COPD患者禁用；

阿羅洛爾：未標示COPD禁用；

普萘洛爾：未標示COPD禁用。

文獻索引：Yan-Li Yang， Zi-Jian Xiang， Jing-Hua Yang， et al。 Association of β-blocker use with survival and pulmonary function in patients with chronic obstructive pulmonary and cardiovascular disease： a systematic review and meta-analysis。 European Heart Journal， 2020； 41（46）： 4415–4422。