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淺談艾代拉里斯給CLL治療領域帶來的重大意義

  • 由 醫伴旅 發表于 垂釣
  • 2022-08-06
簡介艾代拉里斯VS傳統化療藥物在一項關於艾代拉里斯(Idelalisib)的臨床實驗中,實驗選擇了白血病治療最常用的藥物之一阿黴素(ADM)和艾代拉里斯(Idelalisib)進行對比,主要探討艾代拉里斯對髓系白血病細胞株K562及K562A

艾的意思和含義是什麼

近期,一則關於老人得白血病的新聞得到了很多人的關注,湖南長沙一位67歲的老人已經持續一年的時間,時不時會出現右下肢的疼痛,本以為沒有大礙,結果最後卻被查出是早期的慢性淋巴細胞白血病(CLL)。

淺談艾代拉里斯給CLL治療領域帶來的重大意義

傳統化療的“痛”和新藥的產生

目前,針對身體狀態良好的慢性淋巴細胞白血病(CLL)的患者,建議選擇一線治療方法:含嘌呤類似物的化學免疫治療;其他患者建議使用以苯丁酸氮芥為基礎的化學免疫治療、支援治療等。

不過,傳統化療雖然是一種全身性的治療方式,對於原發灶、轉移灶等都有一定作用,但它也有很明顯的缺點。傳統化療藥物的選擇性差,在殺死了腫瘤細胞的同時,也殺死了大量的正常細胞。患者在得到治療的同時,也遭受了化療的毒性作用。此外,傳統化療也不能在根本上解決復發和轉移。

因此,如何能夠更大化的延長患者的無進展生存期,能夠讓CLL患者免受更多的治療痛苦,是一個很大的難題。

淺談艾代拉里斯給CLL治療領域帶來的重大意義

醫伴旅:艾代拉里斯

艾代拉里斯(Idelalisib)應運而生

2014年《新英格蘭醫學雜誌》報道了一種新的實驗性藥物,稱此藥物不僅可以延長難以治癒的白血病患者的生存期,而且還不需要傳統的化療。報道中的藥物就是艾代拉里斯,此藥物的產生,意味著CLL的治療取得了很大的進展。無疑,這對於CLL的部分患者來說,是一個很大的福音。

艾代拉里斯(Idelalisib),其別名有艾代拉利司、艾德拉尼等。對於患有複發性慢性淋巴細胞白血病的患者來說,它可以顯著延長患者的無進展生存期。

在關於艾代拉里斯的試驗中,因為艾代拉里斯的療效已經明顯優於傳統治療手段,因此這項試驗沒有完成便提前終止。至此,FDA承認了艾代拉里斯對CLL的“突破性治療”地位。2014年7月23日,艾代拉里斯(Idelalisib)被FDA批准上市,與利妥昔單抗聯合治療,用於治療復發慢性淋巴細胞白血病(CLL)、至少接受過兩次系統治療的複發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤(FL)以及複發性小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)。

目前,除了艾代拉里斯之外,還有copansilib和duvelisb兩種PI3K抑制劑被FDA批准用於治療血液系統腫瘤。

艾代拉里斯(Idelalisib)作用機制和安全性

艾代拉里斯,是一種新型的高選擇性PI3K(磷脂醯肌醇3激酶)抑制劑。

目前的研究表明,磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)訊號通路在白血病的發生發展中發揮著重要的作用,在癌症中,PI3K訊號通路通常會受到刺激發生突變。因此阻斷訊號轉導的通路,以PI3K為靶標的抗癌藥物的研發,也成為抗癌藥物研究的熱點。

艾代拉里斯,可以降低Akt的活化程度,以此來增加慢性淋巴細胞白血病的細胞凋亡,同時它還不會很顯著的增加正常T細胞的凋亡。它的優勢就在於可以誘導選擇性細胞毒性,作用於CLL的細胞產生毒性,而對於其他造血細胞並不會產生毒性。所以,在安全性方面,它相較於其他藥物來說會更好。

研究此藥物的首席研究員Richard Furman博士曾說,艾代拉里斯的治療是不同於化療的方式,這是一種不損害身體其餘部位的有效藥物。

淺談艾代拉里斯給CLL治療領域帶來的重大意義

艾代拉里斯的臨床療效

首先,2013年,在一項關於CLL的Ⅲ期臨床試驗中,吉利德宣佈其艾代拉里斯的臨床效果明顯優於利妥昔單抗。此外,利妥昔單抗+艾代拉里斯聯合療法,對於CLL的無進展生存期也有很大的影響。

其次,在一項包含220例因為併發症而並不能接受細胞毒治療的CLL患者的試驗中,其中艾代拉里斯實驗組,很顯著的延長了無進展生存期。

第三,在該藥的I期臨床試驗時,臨床試驗資料顯示在已經接受過多次治療的CLL患者中,其年齡在37-82歲之間,70%是難治性患者。但在使用艾代拉里斯治療後,有30例患者的腫瘤出現了快速且永續性的縮小,使得疾病的程序平均延緩了17個月。Ⅱ期臨床研究中,有64例患者的總應答率在97%,而且有93%的患者的無進展生存期在24個月以上。

總之,統計學表明,艾代拉里斯+利妥昔單抗聯合應用,明顯是優於利妥昔單抗的單藥治療。

艾代拉里斯VS傳統化療藥物

在一項關於艾代拉里斯(Idelalisib)的臨床實驗中,實驗選擇了白血病治療最常用的藥物之一阿黴素(ADM)和艾代拉里斯(Idelalisib)進行對比,主要探討艾代拉里斯對髓系白血病細胞株K562及K562/ADM的細胞毒性作用。

實驗分別透過ADM和Idelalisib單藥、ADM或ADM聯合Idelalisib來進行對比,其最終結果說明:體外培養條件下,人髓系白血病細胞株存在對ADM的耐藥現象;而Idelalisib單藥對K562及K562/ADM細胞株都有毒性作用。此外,ADM聯合Idelalisib,還會存在一定程度上的逆轉耐藥性。

實驗仍有許多待探討研究的問題,但現在的資料也已經說明,艾代拉里斯(Idelalisib)的治療是優於傳統化療藥物的治療效果的。

艾代拉里斯適應症及正確用法用量

針對於不同人群,艾代拉里斯的用法用量也是不同的。

1、針對複發性慢性淋巴細胞白血病(CLL),可以與利妥昔單抗聯合應用。起始劑量是150mg,每天2次口服。

2、針對小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)和濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤(FL),其適應症必須是至少接受過2次全身治療的患者,才可以服用該藥物。起始劑量也是150mg,每天2次口服。

溫馨提示:如果與艾代拉里斯相關的毒性消失後,可以降低劑量至100mg一日2次,但是如果再次出現與該藥相關的嚴重或危及生命的毒性,則需要永久終止服用該藥物。

雖然艾代拉里斯是一種不損害其他正常細胞的藥物,但是這也不意味著它就沒有副作用,每一種藥物都會有相應的副作用,艾代拉里斯也不可避免,例如聯合用藥常見的不良反應有腹瀉、發熱等。因此,使用此藥物需要謹遵醫囑,在醫生指導下規範用藥,如有不良反應出現,則需立即尋求醫生的幫助。

艾代拉里斯給CLL治療領域帶來的重大意

傳統化療藥物的耐藥性,已經是腫瘤疾病治療中的難點痛點,一旦傳統化療藥物具有耐藥性,會失去很多治療方案。

最理想的方案就是有一種藥物可以提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性,同時又不會有過強的不良反應。

幸運的是,近5年,BTK抑制劑、CD20單抗、PI3K抑制劑被批准上市,CLL的治療也取得了很大的進展。尤其是艾代拉里斯的出現,艾代拉里斯聯合其他傳統化療藥物進行治療,極大的提高了藥物對於CLL治療的效果,讓白血病的治療邁進了一大步。

就像研究員Richard Furman博士說過的那樣,儘管使用艾代拉里斯的成本很高,但是如果它可以讓CLL變成一種可控的、可管理的疾病,如高血壓一樣,那所有的花費都是值得的。

所以,筆者期盼著艾代拉里斯未來可以讓更多的患者能夠負擔得起,同時也希望,中國可以儘快上市該藥物,讓更多匹配此適應症的患者,早日能夠服用此藥物,脫離傳統化療的“苦海”!

參考資料:

Targeting PI3K Signaling in Acute Lymphoblastic Leukemia。[J]IntJMolSci,2019,20(2):412。

新型磷脂醯肌醇-3激酶δ抑制劑idelalisi[J]崔豔麗,田紅,金玉潔,解學星*,陳常青,2014,29(5):552。

ⅢPI3Kδ抑制劑Idelalisib對人髓系白血病細胞增殖的抑制作用及對阿黴素耐藥性的逆轉作用[J]李崑崙,易平勇,羅晗嘉,李基煒,孟柳,唐敏,曾維斯,楊爍,王偉,2020,45(12)。

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