肺癌九大驅動基因，你知道上游和下游基因怎麼分嗎？

肺騰病友群內有病友說不明白上游基因和下游基因怎麼回事，之前在講EGFR、ALK、ROS1繼發耐藥的時候也提到了旁路啟用以及下游通路啟用的內容，把病友們說暈了，這樣，我們就把肺癌的驅動基因和潛在驅動基因一起梳理一下，按照

上游基因（編碼跨膜激酶受體）

與

下游基因（編碼細胞內受體）

引發腫瘤細胞增殖的機理來講，等大家明白這個作用機理也就能看懂複雜的多基因變異了。

最常見的肺癌九大驅動基因裡，EGFR、HER-2、ALK、ROS1、RET、NTRK、MET都編碼跨膜蛋白，所以稱作

上游基因

，在膜外的部分可以接收訊號，相當於生產車間的

通訊員

，

收到指令就向內部領導彙報

，而肺癌九大驅動基因裡KRAS和BRAF編碼的細胞內物質相當於

內部領導

，是肺癌的

下游通路

RAS-RAF-MEK-ERK通路上發現比較早的並且確定其變異是肺癌驅動基因的兩個，下游基因通路還包括在肺癌中研究比較少的PIK-AKT-mTOR通路和JAK-STAT通路，這些車間內部領導一通

固定程式的傳遞資訊

（當然實際情況下沒有這麼簡單，這個圖只是個簡圖），

最終開動細胞核這部機器

，開始生產DNA以及為細胞分裂增殖準備其他物質基礎，包括攝取更多的營養（所以肺癌患者不補充營養只能讓人體正常系統罷工，餓不死腫瘤細胞）。

那麼，靶向藥的治療又是什麼原理呢？

我們把上游基因編碼的跨膜蛋白比作通訊員，那麼

細胞外接收生物訊號的位置

就是通訊員的

電話

（當做電報機也行，但是就不能先進點嗎？），這個電話可不是隻有生物訊號可以打進來，獲取號碼的靶向藥也可以，如果讓

靶向藥一直霸線

（

可逆性

結合的靶向藥），生物訊號就接收不了，電話一直佔線，當然還可以

命令通訊員不許接別人的電話

（

不可逆

結合的靶向藥，可逆與不可逆的問題見→

EGFR靶向藥全面總結與展望-靶向治療總結（二）

），這樣腫瘤細胞得不到增殖的命令，只能老老實實走完自己的一生。

靶向藥耐藥裡比較常見的驅動基因消失（靶向藥發現誰都不認識）和未知原因的就不多說了，旁路啟用和下游基因啟用是怎麼回事呢？

EGFR靶向藥最早被發現的耐藥相關基因就是KRAS突變，甚至在結直腸癌裡有隻要KRAS沒突變就可以用EGFR的大分子靶向藥西妥昔單抗，那麼KRAS突變是怎麼影響EGFR的呢？

當下遊基因KRAS出現激酶活性位點的突變

（12、13、61密碼子）

就可以成為一個擅自做主的車間內小領導，沒有接到指令也自己向下一級釋出生產命令

，細胞核就這麼糊里糊塗上當了。

而

旁路啟用

就比較好理解，傾盡全力控制一個上游位點的時候，另一個上游位點就可以在沒人管的情況下繼續接收生物訊號，向內傳遞，腫瘤很狡猾，這

相當於還有一個新設的通訊員，如果耐藥之後沒有再一次基因檢測，相當於照著舊情報評估新敵人。

對付這類情況，可以考慮聯合一個針對新增旁路上游基因的藥物，但是聯合用藥總是有各種限制，尤其是副作用疊加的問題。（肺騰講堂後續的靶向治療總結裡會有副作用處理的總結）

難道不能有藥物一箭雙鵰嗎？

奧希替尼繼發耐藥之後出現C-MET擴增、包括EGFR C797S突變的各種罕見點突變，都可以報名Amivantamab（JNJ-6372）的臨床試驗。

當我們瞭解了用藥物控制上游位點的“外患”不能解決下游位點的“內亂”，這時候問題來了，要不要從下游位點的角度處理上游的問題，或者在下游傳導路徑上截斷後續的傳遞者來處理上一個下游基因啟用突變帶來的問題呢？

例如圖6裡的KRAS突變，既然沒有已上市的針對性靶向藥可用，能不能到下一個小領導那裡用曲美替尼幹掉MEK從而阻斷資訊傳導呢？理論上可以，實際上有效率很低，畢竟如我上面所說，這個只是簡圖，沒有畫出的一些複雜的機制，甚至還有不知道的細胞內部“暗地勾結”錯綜複雜，因此，直截了當發明針對性的藥物才是破局的關鍵。

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