KRAS突變剋星出現！肺癌喜迎三大高效靶向藥，疾病控制率達100%

KRAS突變號稱史上最難癌基因，但這個在過去讓醫生們束手無策的基因突變，如今湧現出眾多抗癌藥：AMG 510、MRTX-849、RMC-4630、PD-1……最強肺癌控制率達100%！

40年前，科學家發現了KRAS基因突變可能和癌症發生有關。據統計，大約22%的癌症患者都有KRAS突變，尤其是胰腺癌（68%）、膽管癌（27%）和

肺癌（17%）

……

所以，如果有藥物抑制KRAS突變，就能治療這些患者。

曾經，很多藥物都嘗試過去攻克KRAS這個堡壘，司美替尼、卡比替尼、玻瑪西林……但全部失敗了。

因此，很多人認為：KRAS基因沒有成藥性，根本沒有藥物可以降服它。

但近幾年，多個針對KRAS靶點的抑制劑相繼研發，讓KRAS突變“不可成藥”的魔咒將成為歷史。

最不想看到的基因突變—KRAS突變

KRAS屬於RAS基因家族主要成員之一，KRAS基因實際上是人體內的一個正常基因，抽菸、遺傳等很多因素可以引起KRAS基因中鹼基配對發生錯誤，出現突變。

KRAS基因突變佔非小細胞肺癌（NSCLC）總數的20%~30%，肺腺癌較高，肺鱗癌中比較罕見，KRAS G12C是最常見的KRAS突變型別。

醫生和病人最不願意看到KRAS基因突變，一方面因為

KRAS基因突變是影響TKI類靶向藥物療效的不利因素，

只要有KRAS基因突變，常見的針對EGFR、ALK、ROS1等基因的靶向藥物都無法使用。另一方面，

具有KRAS基因突變的肺癌患者往往化療藥物效果不佳

，使用培美曲塞、紫杉醇等一線藥物聯合鉑類化療效果要比沒有KRAS突變的病人要差。

但是，魔高一尺，道高一丈。在科學家持續不斷的努力之下，KRAS這座堡壘終於被轟開了幾個小口。最近幾年，多個靶向或者免疫治療藥物，在KRAS突變患者身上展現了“優秀”的臨床資料，下面就一起來一探究竟。

AMG 510首造奇蹟，單藥有效率可達54%

AMG 510是一種新型小分子抑制劑，它

可透過對突變KRAS蛋白的12號半胱氨酸（G12C）進行不可逆的結合，而將其鎖定在失活狀態。

由於它對KRAS G12C有高度選擇性，因此AMG 510無論是作為單藥，還是與其他靶向療法和免疫療法進行組合，都有望帶來高度的治療潛力。據瞭解，研發公司透過篩選了六百多個化學分子後，才得到AMG 510這個小分子抑制劑。

AMG 510在去年的ASCO、WCLC和ESMO三大腫瘤會議上亮相。I期研究的結果顯示，

AMG 510治療KRAS突變的NSCLC（非小細胞肺癌）患者的總ORR（客觀緩解率）為48%，DCR（疾病控制率）為96%。在13名接受劑量為960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR為54%，DCR為100%。

AMG 510是近些年來第一個達到臨床階段的KRAS G12C抑制劑。此外研究還發現

AMG 510可以

增敏

PD-1抗體的療效，

國外已經啟動AMG510聯合PD-1的臨床試驗，讓我們拭目以待。

更好的訊息是，

這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經來到中國，即將正式開展臨床試驗。

3月9日，CDE（國家藥監局藥品審評中心）官網公佈，安進公司研發的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請獲藥審中心承辦，意味著將在不久後開始招募國內晚期腫瘤患者，科普君將會密切關注，及時為大家提供招募資訊。

MRTX849後線治療KRAS，控制率100%

MRTX849是一款針對KRAS G12C突變開發的特異性小分子口服抑制劑。其對KRAS G12C突變體的抑制效果在納摩爾（nM）水平即可顯現，且具非常好的選擇性，對KRAS G12C的選擇性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。此外，MRTX849還具有口服利用度高、半衰期長等多個優點。 下面一起來看一下MRTX849的研究時間軸：

2017Mirati披露了KRAS G12C抑制劑的臨床前研究，聲稱計劃下半年獲得IND（新藥臨床試驗）申報的候選化合物；

2018。4Mirati公佈化合物代號為MRTX-849；

2018。10Mirati遞交IND（新藥臨床試驗）申請，30天后獲FDA批准；

2019。1MRTX849的I期臨床開展；

2019。10MRTX849的I期/II期臨床試驗資料公佈。

一期臨床研究納入了17例既往接受過全身治療的KRAS G12C突變晚期實體瘤患者，12例患者可供評估（6例NSCLC，4例結直腸癌，2例闌尾癌），而最終的實驗資料也是相當完美。

在經過治療後，

6例肺癌患者，3例腫瘤明顯縮小，3例病人疾病穩定。12例療效可評價的患者，抗癌控制率高達100%，肺癌客觀有效率為50%。

入組的患者，絕大多數都是至少接受過3種以上不同標準治療方案失敗的難治性晚期癌症病友，入組該臨床試驗後，依然取得了100%的腫瘤控制，的確是潛在的重磅炸彈級的靶向藥。

其中一個典型的病歷就是一名61歲的晚期肺癌患者，接受過6種方案的化療、1種MEK抑制劑靶向治療、1種PD-1抗體治療（K藥），均失敗——6種化療、1種靶向藥、1種免疫治療，均失敗的晚期肺癌，不得不說是極端難治的“無藥可救”的狀態，而入組臨床試驗後，腫瘤縮小62%，且療效一直保持。

RMC-4630後線控制率67%，聯合AMG 510開啟新試驗，直奔KRAS雙靶治療時代！

RMC-4630是口服的SHP2變構抑制劑，臨床前研究顯示，RMC-4630對於SHP2依賴型RAS訊號突變有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS擴增等等。這是繼去年AMG 510及MRTX849兩藥問世後，第三個備受矚目的KRAS藥物。

該藥的臨床試驗前期資料共分析了18例KRAS突變晚期NSCLC患者的療效。結果顯示，

最佳療效DCR為67%。對於KRAS G12C突變患者，DCR達到75%。

有望和AMG 510及MRTX849組成治療KRAS的三叉戟。

值得鼓舞的是，細胞學研究顯示AMG 510與SHP2抑制劑聯合治療KRAS G12C腫瘤有不錯的協同作用，療效優於其他組合。因此，科學家們已經準備

RMC-4630與AMG 510聯合用藥，開啟KRAS突變雙靶治療的臨床試驗探索。

KRAS突變更容易從PD-1治療中獲益，免疫治療不缺席

免疫治療作為近些年發展的大趨勢，對於KRAS突變患者的治療同樣值得關注。研究發現KRAS突變患者的PD-L1表達和TMB（腫瘤突變負荷）更高。PD-L1表達和TMB越高，通常免疫治療效果越好。

而且在2019年底的ESMO免疫腫瘤學大會上報道了K藥（帕博利珠單抗）的兩個探索性分析，結果顯示：

K藥單藥或聯合化療一線（初始）治療KRAS突變非鱗非小細胞肺癌療效良好，客觀緩解率40%以上。K藥單藥治療KRAS突變，PD-L1陽性患者，客觀緩解率達到56.7%。

可見，免疫治療在KRAS突變患者中可能會取得意想不到的效果。

針對EGFR和BRAF等其他驅動癌症發展的突變，研究人員們已經成功開發了個體化的療法。而作為史上最難攻破的基因突變KRAS，相信也會很快趕上其他突變基因的步伐，研製出可以臨床應用的靶向藥。而我們患者在病理確診後，

首先必須要做的事情是：基因檢測，基因檢測，基因檢測，重要的事情說三遍！

根據檢測結果找到最適合我們的治療方法。我們也期待新藥早日上市，造福大眾！

參考來源：

［1］ Theclinical KRAS（G12C） inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity。 https：//doi。org/10。1038/s41586-019-1694-1

［2］Jude Canon et al。 The clinical KRAS（G12C） inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity。 Nature（2019）。

［3］TheKRASG12C Inhibitor， MRTX849， Provides Insight Toward Therapeutic Susceptibilityof KRAS Mutant Cancers in Mouse Models and Patients。CancerDiscov。 2019 Oct 28。 pii： CD-19-1167。 doi： 10。1158/2159-8290。CD-19-1167

［4］Borghaei， H。， et al。，Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer。N Engl J Med， 2015。 373（17）： p。 1627-39。

［5］Chengming Liu et al。 The superior efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in KRAS-mutant nonsmall cell lung cancer that correlates with an inflammatory phenotype and increasedimmunogenicity。2019

［6］Eric Tran， et al。，T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer 。 N Engl J Med2016；375：2255-62。