肺腺癌實性為主型與患者預後的關係

前言

腺癌是肺癌最常見的組織學型別，幾乎佔所有肺癌的一半。國際肺癌研究協會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/ERS）於2011年提出了一種新的肺腺癌（ADC）的組織學分類，識別出5種主要的組織學亞型（鱗屑狀、腺泡型、乳頭狀、實性和微乳頭狀）。

迄今為止，包括肺腺癌（LADC）手術切除後患者在內的一些佇列研究報告了與實性優勢型（SP）組織學亞型相關的不良預後。此外，已經證明SP亞型的存在是N1/2淋巴結受累和早期復發的額外危險因素。然而，報道的LADC的SP亞型肺切除術後的負面影響尚未在更大的研究中得到證實。因此，除了目前的TNM分期系統外，LADC的特異性組織學亞型是否應被視為影響總生存率的預後因素尚不清楚。因此，為了揭示這個問題，我們全面審查了現有的資料，並進行了meta分析，以澄清SP亞型是否代表LADC的重要預後因素。

搜尋策略

搜尋詞組合使用如下：（component或 predominant或pattern或subtype或minor）和（resect或resection或 operate或operation或lobectomy 或sublobectomy）和（cancer或carcinoma或tumor）和（lung或pulmonary）和solid。透過回顧標題和摘要，進一步篩選了可能相關的文章。對相關的完整文章進行評估，以確定符合資格標準的研究。

納入標準

符合以下標準的研究被認為是合格的

（1）發表於2017年12月前佇列研究，包括透過多變數cox迴歸分析比較有或無SP的LADC患者的無病生存率（DF）和/或總生存率（OS）；

（2）肺切除術後病理證實LADC的受試者；

（3）對組織學檢查和亞型有適當定義的研究；

（4）當同一機構在不同研究中報告時，僅包括體積最大的機構。

排除標準

（1）社論、通訊、評論、摘要、病例報告；（2）危險比（HR）和95%可信區間（CI）估計資料不足的文章；（3）接受新輔助治療的患者。

只有採用全面的組織學亞型對腫瘤進行復查，根據IASLC/ATS/ERS分類，以5%的增量記錄實性成分的百分比時，才納入研究。

資料提取

提取資料包括

（1）第一作者，出版年，研究國起源，研究時期，研究型別，隨訪

（2）樣本大小，年齡，性別，手術型別，研究大小， SP亞型患者百分比、分期、實性成分診斷方法

（3）HR和95%CI的OS和DFS生存率資料。透過多變數分析估計HR。如果重疊的資料出現在同一資料來源的多個出版物中，則只有最新發表的文章包含在meta分析中。

相關研究的選擇情況

最初的資料庫審查檢索了1299份可能相關的出版物。相關研究的篩選過程如圖1所示。在篩選了方法部分所述的標題和摘要之後，對158份出版物進行了全文評價。剔除評論、會議摘要、無英文文章和缺乏對比資料的文章後，共發現18篇全文。在排除了另外4篇對SP定義不恰當的文獻後，14篇多變數分析的pooled HR論文被納入系統評價和meta分析。

圖1。相關研究選擇流程圖

統計分析

我們從LADC患者中進行的每項合格的觀察研究中提取HR和透過多變數分析估計的95%CI，以計算調整後的pooled HR。用HR和95%CI分析SP亞型對DFS和OS的影響。使用Cochrane Q檢驗和計算I2值來評估研究之間的統計異質性。高異質性被認為是I2值大於50%或p值小於0。05。在未檢測到異質性的情況下，使用固定效應模型估計pooled HR和95%CI；如果沒有，則使用隨機效應模型。

如果這個包括研究是比10個更多，出版偏倚是評價透過漏斗圖。一個重要的P值是定義為<0。05。這個綜合的meta分析是使用執行使用Review Manager software。

研究特徵

表1總結了納入研究的主要特點。所有研究均基於回顧性資料分析並且

是出版於2011年和2017年之間。總共有12137名LADC患者受分析；SP亞型存在於10。2%（n=1246年）的患者。大多數屬於研究（93%）是在東亞進行。所有納入研究均直接報告了OS和/或DFS的校正HR和95%CIs。性別、年齡、吸菸狀況、分期、腫瘤大小、淋巴結狀況和手術型別在所有14項研究中都是潛在的混雜因素，並在大多數研究中進行了調整。納入研究的質量透過QUIPS評估（表2）。

表1。納入meta分析的研究特點

手術型別：L肺葉切除術，S亞肺葉葉切除術/肺段切除術，P肺葉切除術，B雙肺葉切除術。g獨立診斷的病理學家人數。NA未知。

表2。符合條件的研究的QUIPS和調整的混雜因素的質量評估

LADC患者SP亞型對OS和DFS影響的Meta分析

在14項納入研究中的12項（11811名患者）中，OS資料可用，綜合評估顯示，透過多變數分析，SP患者的OS明顯短於無SP亞型的患者（HR1。44，95%CI1。26-1。66），沒有明顯的異質性（I2=38%，P=0。09）（圖2A）。在14項納入研究的7項（2404名患者）中，報告了LADC患者的DFS。pooledHR為1。27（95%CI為1。14-1。42），表明SP患者的DFS較差，無明顯異質性（I2=40%，P=0。50）（圖2B）。唯一沒有顯示SP亞型對生存率有顯著影響的出版物是Sun等人發表的，在一個僅有一期LADC患者的佇列中（DFS：HR：1。21，95%CI，0。98-1。97，OS：HR：1。22，95%CI，0。74-2。15）。

圖2。森林圖顯示了所有肺切除術後ADC患者中實性優勢亞型對OS（A）和DFS（B）影響的校正分析（標準為SE，置信區間為CI）

總結與討論

這項meta分析中的幾乎所有研究都針對最新的TNM分期系統進行了統計調整。我們的資料表明，SP亞型對生存率的負面影響在各個階段之間是一致的，並且獨立於TNM描述。然而，在其中一項研究中，I期SP-LADC患者的預後與非SP患者相似。儘管如此，從我們的聯合分析中得到的資料表明，SP亞型與I-IV期LADC的生存率差顯著相關。

除SP組織學亞型外，LADC的其他病理腫瘤特徵也被認為與OS有關。尤其是淋巴血管侵犯、胸膜侵犯和微乳頭亞型是LADC預後不良的已知病理因素。此外，LADC標本中實性和微乳頭狀亞型的結合比單純實性或微乳頭狀亞型的預後更差。此外，Zhao等人多變數分析顯示，與非SMC LADC相比，實性次要成分（SMC，定義為5%以上但不佔優勢）患者的OS較差（HR：1。56，95%CI，1。26-1。94）。然而，到目前為止，TNM分期分類中只包括胸膜侵犯作為一種明顯的病理腫瘤特徵。本文提供的資料表明，SP是下一次修訂的LADC TNM分類中要包括的另一個病理鑑別因子。然而，進一步的研究是為了確定解剖、病理和分子特徵的最佳組合，以有效地估計個體患者的預後。

目前的治療指南建議T1/T2 LADC和N1淋巴結受累（IIB期，TNM-8）的患者在完全手術切除後進行輔助化療。然而，對於T2a/b N0期腫瘤患者是否能從輔助性全身治療中獲益，尤其是那些低分化腫瘤、血管或內臟胸膜受累或腫瘤最大直徑>4c m的復發風險更高的患者，還存在爭議。最近有報道稱，輔助化療可改善IB SPLADC期患者在完全手術切除後的DFS。此外，最近的一項研究表明輔助化療降低了IB期微乳頭狀或實性優勢亞型LADC患者的複發率。meta分析的資料和現有文獻進一步證明，pT1/2 pn0 LADC和SP亞型患者由於複發率高、生存率低，可能成為外科全切術後輔助化療的候選者。

目前，I-II期LADC的首選治療方法是一期手術切除，肺葉切除被認為是合適的手術型別。一些前瞻性的隨機III期試驗目前正在調查周圍小（2釐米或以下）非小細胞肺癌患者能否安全地接受葉下切除，同時保持與肺葉切除術相當的生存率和複發率。這些研究的最終結果仍有待於進一步研究，並可能確定亞肺葉切除術在I期LADC中的作用，特別是在有SP亞型等不良病理特徵的患者中。然而，到目前為止，由於這種腫瘤的更具侵襲性的特點，不建議對早期SP LADC進行亞肺葉切除。

可切除的早期LADC患者的癌基因驅動突變最近成為一個新的潛在的輔助治療靶點，以降低復發風險，從而延長總生存期。以前的研究表明，SP亞型與下列驅動突變相關：EGFR3。0-36。8%，ALK 11。7-44%，KRAS 10。5-30。1%，BRAF 0-25%，RET 3。8-5。3%，ROS1 2。2-21%。其中，SP亞型中ALK重排的頻率明顯高於非SP亞型。同樣，在SP亞型的LADC中，程式性死亡配體1（PD-L1）的陽性率也明顯較高。目前，一些研究正在調查不同酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在完全切除突變陽性的I-III期LADC患者輔助治療中的潛在作用。最終結果尚待觀察，但透過免疫組化和下一代測序對切除的LADC進行進一步檢測，以評估組織學亞型、PD-L1和突變狀態，可能為指導近期的輔助治療提供有價值的資訊。

結論

LADC中SP亞型與肺切除術後各期患者OS和DFS明顯較差相關。這項研究提供了明顯的組織學LADC亞型代表一個很強的預後因素的證據，可用於預測單個患者的預後，也可預測用於T2a/b N0 LADC完全切除的輔助治療。

原文

Solid Predominant Subtype in Lung Adenocarcinoma Is Related to Poor Prognosis After Surgical Resection： A Systematic Review and Meta-Analysis